[发明专利]共载化疗和基因药物的非对称磁介孔二氧化硅棒及其在肿瘤诊治方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物载体领域，具体的说涉及一种共载化疗和基因药物的非对称磁介孔二氧化硅棒及其在肿瘤诊治方面的应用，该非对称磁介孔二氧化硅棒具备高磁性能和高载药量，能够将化疗药物与肿瘤多药耐药基因共载于一种输送体，并有序可控释放药物，集磁热、核磁成像等诊治功能为一体。

背景技术

目前恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的首要疾病。肿瘤化疗作为主要的三大治疗手段之一，由于靶向性差和多药耐药逐渐限制了其临床应用。传统的化疗靶向性差和毒副作用大，且治疗后肿瘤的多药耐药成为了患者死亡的主要原因。靶向性差是由于小分子化疗药物进入体循环后分布于全身，不能靶向富集于肿瘤部位，从而导致机体正常细胞或组织受损，产生毒性或不良反应。因此，提高抗肿瘤药物的靶向性、降低其对正常组织、器官的毒性，逆转肿瘤的多药耐药，开发多模式的肿瘤诊治策略具有重大的理论和现实意义，并将产生巨大的社会和经济效益。

磁性纳米药物输送体是近几年发展起来的一种复合型靶向药物传输系统，由可作为核磁成像造影剂的磁性纳米粒子和作为药物载体的介孔二氧化硅组成，因其独特的性质已成功的用于肿瘤诊断和治疗。磁介孔二氧化硅棒（Fe₃O₄-MSN），具备生物相容性好、细胞内吞率高、肿瘤细胞内pH响应性释药、增强核磁成像效果、毒性低等特点，因此，通过调控磁靶向纳米药物输送体粒径和外加磁场可达到被动靶向和磁靶向肿瘤细胞作用，另外，铁和二氧化硅材料生物相容性好，是化疗药物、基因药物（DNA，RNA，miRNA，dsRNA）、蛋白质、生物素、染料和量子点等优良的载体，因此，磁介孔二氧化硅棒是理想的药物载体。

尽管近年来传统的核壳状磁介孔二氧化硅棒在肿瘤诊断和治疗中取得了不错的效果，但是因为二氧化硅的包裹导致磁性能减弱和载药量降低限制了核壳磁介孔二氧化硅棒的生物应用。因此，急需开发一种具备高磁性能和载药量的磁介孔二氧化硅棒应用于肿瘤的诊断和治疗。此外，肿瘤的诊治呈现多元化趋势，而将化疗药物与肿瘤多药耐药基因共载于一种输送体并有序可控释放药物，集磁热、核磁成像等诊治功能为一体的纳米制剂还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的共载化疗和基因药物的非对称磁介孔二氧化硅棒纳米药物载体，该载体具备载药容量大、生物相容性好、细胞内吞率高、肿瘤细胞内pH响应性释药、磁性能高、增强核磁成像效果、毒性低等特点，可共载化疗药物和基因，在肿瘤细胞内有序释放，降低传统化疗的毒副作用，逆转肿瘤的多药耐药，同时将这种非对称磁介孔二氧化硅棒纳米药物载体用于肿瘤的诊治，提供一种集化疗、基因治疗、磁靶向、磁热、核磁成像等多功能为一体的诊断和治疗肿瘤的新体系。

本发明的目的是这样实现的：采用碱水解法制备球状磁性铁氧体纳米粒子，以阳离子表面活性剂和正硅酸乙酯制备出非对称磁介孔二氧化硅棒，通过介孔表面功能化连接化疗药物，并赋予其pH响应释药的特点。然后在非对称磁介孔二氧化硅棒表面包覆阳性高分子聚合物，增加复合材料的生物相容性和延长体内循环时间，并以静电吸附形式担载基因，并将此复合材料静脉注射到活体，运用其纳米粒子的体内被动靶向、基因导向和PH响应释药，抗多药耐药基因和化疗药物协同性，体外磁靶向，核磁成像等多种技术用于恶性肿瘤的诊断和治疗。

该共载化疗和基因药物的非对称磁介孔二氧化硅棒是采用球状磁性铁氧体纳米粒子、正硅酸乙酯，通过溶胶凝胶法制备出非对称磁介孔二氧化硅棒，并对该非对称磁介孔二氧化硅棒上进行表面功能化修饰，依次装载化疗药物、包覆阳性高分子聚合物、担载基因药物得到目标产品；所述目标产品棒长100-1000nm，棒宽50-200nm，比表面积为500-1000m²/g，介孔的孔径为2-20nm。饱和磁场强度为50-100emu/g，磁响应能力为：对10mL微粒的水溶液，在0.2T的外加磁场下，微粒富集时间在30秒以内；是以磁性铁氧体纳米粒子为头，介孔二氧化硅为棒的球-棒状非对称纳米载体。

具体制备步骤如下：