[发明专利]顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类顺式苄基异喹啉类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。 

背景技术

肌松药在复合全麻中具有重要作用，肌松药的有效合理应用不仅能为手术提供满意条件，而且有利于呼吸管理。肌松药联合全麻药进行快速诱导及气管内插管，使咬肌松弛，声门打开，有利于插管操作。全麻诱导所致保护性反射减弱和获得满意气管插管条件这段时间是麻醉危险期，极易发生缺氧、反流误吸等并发症，应尽可能缩短全麻诱导时间，尽早气管插管控制呼吸道。而肌松药的起效快慢很大程度上决定全麻诱导时气管插管的早晚，因此，加快肌松药起效对麻醉诱导期的安全至关重要。 

虽然琥珀胆碱是进行快速麻醉诱导和气管内插管的首选药物，但由于其众多的不良反应使其在许多情况下( 如严重创伤、青光眼、高血钾等) 不能使用，而需应用非去极化肌松药。目前，非去极化肌松药已在临床上广泛使用，但即使给予很高剂量，迄今为止尚无一种非去极化肌松药能像琥珀胆碱那样能在60 s 内提供良好的插管条件。所以加快非去极化肌松药的起效仍是亟待解决的热门课题之一，学者们已提出各种措施供临床采用，主要包括大剂量用药、预注法、限时法、联合用药以及研制新药。 

非去极化肌松药属于水溶性季铵类化合物，其组胺释放作用弱于叔铵类药物如吗啡，但是当快速注入某些大剂量非去极化肌松药时，会引起明显的组胺释放，尤其是首次较大剂量快速静注时更易发生。如果在静注首次剂量的肌松药后产生轻度的组胺释放及其一系列反应，则在随后追加不超过首次剂量的肌松药后，不会再产生类似的反应。这是组胺释放的一个重要特点。非去极化肌松药引起组胺释放及一系列反应的另一个特点是持续时间很短(通常在注药后1～5min 内) ,且与给药剂量及速度密切相关。非去极化肌松药的组胺释放作用可通过减少剂量、减慢注药速度及应用组胺H₁ 和H₂ 受体拮抗剂来加以预防。 

根据化学结构的不同，非去极化肌松药可分为甾类和苄异喹啉类。哌库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵等属甾类，筒箭毒碱、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维库铵等属于苄异喹啉类。苄异喹啉类非去极化肌松药较易引起明显的组胺释放。有研究报道，苄异喹啉类非去极化肌松药在引起剂量依赖性组胺释放的同时还伴有类胰蛋白酶的释放，而甾类非去极化肌松药可引起快速的组胺释放，伴随的类胰蛋白酶的释放延迟。 

季按盐类化合物用途广泛，且有很好的发展前景，特别是用于医药行业作为肌肉松弛己广泛被人们关注。临床现有使用的季按盐类化合物，绝大多数均是立体异构体混合物，每种单一立体异构体的药理作用及起效均有很多差异，这样导致了临床使用是起效时间及恢复时间不均衡。 

对映异构体之间的生物活性存在着差异，有的是对映体有相同的药理活性，有的是只有一个对映体有药理活性，有的是对映体有不同或相反的药理活性。正是由于手性药物的不同立体异构在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，因此在国内外对手性药物的研究均规定对光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。 

临床使用的苄基异喹啉类季铵化合物用于肌肉松弛药，均含有四个手性，及两个手性碳与两个手性氮，绝大多数药用的均是异构体。 

苯磺酸阿曲库铵(atracurium)为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中普遍应用，临床作为单一立体异构体仅仅使用的药物，顺式苯磺酸阿曲库铵(cisatracurim)是苯磺酸阿曲库铵的十种同分异构体之一，约占混合物总量的15%，其具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度是阿曲库铵的3倍左右。 

顺式阿曲库铵比阿曲库铵作用强、临床用量小、起效时间短。以前的研究认为，顺式阿曲库铵无组胺释放、无明显的心血管不良反应。但也有研究认为，顺式阿曲库铵也可引起类似于使用阿曲库铵后出现的临床不良反应，如：皮肤红斑和低血压等。 

基于临床苄异喹啉类非去极化肌松药的优点与极大的缺陷，申请人致力于研究起效快、恢复快、副作用极小的新型苄异喹啉类非去极化肌松药新化合物的研究，运用了极性反转等等药物原理，合成了大量新型苄基异喹啉类化合物，其中，本发明的化合物具有意想不到的药用效果，为此完成了本发明。 

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，而提供一类新的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，所要解决的技术问题是运用3D构效关系和药物化学极性反转原理，筛选出高效低毒的新型顺式苄基异喹啉类化合物的一系列新化合物。