[发明专利]一种4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑化合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物，为新的酪氨酸酶抑制剂，作为黑色素抑制剂或美白剂应用于医药、食品、日用化工领域。更具体而言，本发明提供作为酪氨酸酶抑制剂的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物的制备方法和包含它们的药物组合物。 

背景技术

进人90 年代以来, 具有防止由太阳光线或其它原因引起的色斑色素沉着的美白类化妆品以及皮肤美白剂的研究与开发正日益受到各国生产商和研究者的重视。美白化妆品目前不仅在欧洲及北美受到关注, 而且在亚太地区、非洲、南美的许多国家也受到青睐。以日、韩两国为例, 他们在美白化妆品方面的研究、生产、销售投人已达到3 亿美元, 并不断稳步增长。研究表明, 这类化妆品能有效地抑制黑色素形成, 长期使用不仅可以使皮肤变得白哲细腻,而且对由痤疮等皮肤疾病引起的色斑、黑色素沉着如雀斑、妊面斑及老年斑具有较好的疗效。 

皮肤的颜色主要取决于皮肤中黑色素的含量,黑色素通常是由存在于人体表皮基底层的黑素细胞合成的。对黑色素形成机理的研究表明, 黑色素主要由黑素细胞内的酪氨酸酶、多巴异构酶、过氧化物酶和DHICA 氧化酶这4种酶催化形成, 其中酪氨酸酶是主要限速酶。因此, 目前美白剂的开发主要是围绕着寻找安全、高效的酪氨酸酶抑制剂进行的。 

曲酸(kojic Acid )又叫做曲菌酸,化学名称为5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮。近十多年来国外许多研究及试验结果证实, 曲酸对人体皮肤黑色素的生成有很强的抑制作用而且安全、无毒, 不会产生白斑后遗症。因而, 配入化妆水、面膜、乳液、霜中, 制得了能有效治疗雀斑、老人斑、色素沉着、粉刺的美白化妆品, 并成为国际时兴的高级美容品, 深受消费者, 特别是有色斑患疾年青女性的喜爱。但是,由于曲酸不稳定, 对光、热敏感, 在空气中易被氧化,另外, 曲酸易与很多金属离子鳌合, 尤其是与Fe 鳌合会产生黄色复合物, 这使得用曲酸配制的皮肤美白产品在放置使用过程中常逐渐变为黄棕色。而许多研究结果表明, 一些曲酸的衍生物不仅具有较好的稳定性, 不易发生氧化变色, 而且其抑制酪氨酸酶活性的能力比曲酸更为显著。因此各种曲酸衍生物的研究开发便成为了科学家们的研究热点。 

发明内容

   本发明的目的在于提供一种新型的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物, 这类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。本发明的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。 

本发明的5-取代-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑类化合物, 其结构式如式（I）所示： 

                          

式 (I) 中，取代基R是-CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, C₆H₅-， 3-CH₃OC₆H₄, 4-CH₃OC₆H₄-, 4-HOC₆H₄-, 2-CH₃C₆H₄-, 3-CH₃C₆H₄-, 4-CH₃C₆H₄-, 4-ClC₆H₄-,， 3-ClC₆H₄-,， 4-BrC₆H₄-, 3-BrC₆H₄-或 。

   

    更具体的说，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-氨基-1,2,4-三唑类化合物, 具体是：

5-甲基-4-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-亚甲氨基]-3-巯基-1,2,4-三唑，结构式为：

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