[发明专利]一种高纯度雷尼酸锶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域中的药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度雷尼酸锶的制备方法。

背景技术

雷尼酸锶中的锶是人体骨骼的重要组成部分，能够促进骨骼的发育和类骨质的形成，并具有调节钙代谢的作用。雷尼酸锶临床资料表明：该药特别适用于治疗和预防妇女绝经后的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险，具有较好的临床效果。

目前制备雷尼酸锶的两种方法均采用5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（简称雷尼酸四乙酯）为中间体，一种方法是，雷尼酸四乙酯在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中水解成盐，再与氯化锶反应转盐生成雷尼酸锶；另一种方法是雷尼酸四乙酯直接在氢氧化锶溶液中水解成盐生成雷尼酸锶。

雷尼酸四乙酯是制备雷尼酸锶的关键中间体化合物。雷尼酸锶几乎不溶于水，在丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜等大多数有机溶剂中也几乎不溶，在0.1mol/L的盐酸溶液和沸水中略溶，难以通过重结晶提纯。因此，现有技术制备的雷尼酸四乙酯需要在沸水条件下进行精制后才可用于制备雷尼酸锶，且精制效果往往欠佳，使得雷尼酸锶原料药制备工艺复杂，成本昂贵。

文献报道制备雷尼酸四乙酯的常用方法为丙酮二羧酸二乙酯、丙二睛、乙醇、硫在缚酸剂下反应获得5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，即中间体I，中间体I再以丙酮作溶剂与烃化试剂在碳酸钾作缚酸剂下反应获得，其合成路线为：

文献Chem Ber，1966，99：94-99以吗啉为缚酸剂，反应3h以上，中间体Ⅰ的反应收率仅有42.0%，且由于吗啉毒性大，生产中大量使用容易发生危险并对环境也构成着潜在的威胁。

文献Journal of Chemical Technology and Biotechnology，1990，47：39-46使用二乙胺代替吗啉，虽然中间体Ⅰ的反应收率可达80.0%，但需要消耗大量的水洗二乙胺至中性，产生大量的碱性废水。

中国专利CN102321068也采用二乙胺作缚酸剂，使用水替代乙醇作溶剂，虽然大量的硫化钠（用量为硫质量的28.1%）能增加硫在水中的溶解度，一定程度上使反应加速，但是由于反应中的有机物在水中溶解性差，使得反应在水-有机两相中进行，反应不均，导致总反应速率降低；此外，由于中间体I水溶性差，反应生成后立即析晶，容易包裹大量的无机盐，过滤时大量水洗涤也很难完全去除，降低了产品的质量，同时水洗涤会产生大量废水。因此，上述方法制备中间体I均存在反应时间长（3h以上），产生的废液环境压力大的缺点。

文献Bull.Soc.Chim.France，1975：1786-1792公开了采用碳酸钾作缚酸剂，溴乙酸乙酯为烃化试剂，与中间体I在回流条件下反应48h以上制备雷尼酸四乙酯的方法，但是此方法收率仅有65.0%，反应完毕后需要消耗大量的水稀释有机溶剂来分离雷尼酸四乙酯，产生大量的碱性废水。

中国专利CN1496986、CN100391955、CN102180864和CN101665483通过加入催化剂改进了制备方法，分别报道了以C8-C10型季铵盐( 如Adogen 464R和Aliquat 336R)、冠醚或KF/Al2O3、聚乙二醇和离子液体作催化剂制备雷尼酸四乙酯的方法。上述催化剂的使用，能加快反应速率，使反应时间缩短至15h以内，但所得雷尼酸四乙酯的纯度均≤98.0%，单个杂质≥0.5%；以此纯度的雷尼酸四乙酯为中间体制备得到的雷尼酸锶经多次精制也很难使产品质量符合药用要求。此外，C8-C10型季铵盐的烷基链较长，空间位阻大，导致催化效率低，同时C8-C10型季铵盐有良好的稳定性及强烈的杀菌特性，能够对环境中的微生物产生毒性，影响环境中各类物质的代谢，具有不可忽视的环境风险；而采用聚乙二醇作催化剂，则后处理需使用乙酸乙酯萃取、80.0%乙醇煮沸打浆、大量沸水洗涤滤饼，会产生大量的废液，环境压力大；采用冠醚或KF/Al2O3、离子液体作催化剂都存在价格昂贵的缺点，从而限制了其工业化应用。