[发明专利]一种由长春胺高效率合成长春西汀的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域,它涉及一种由长春胺高效率合成长春西汀的方法。

背景技术

长春西汀（图1）是一种从夹竹桃科植物小蔓长春花中提取分离的生物碱——长春胺的衍生物。该化合物最早系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上已成为治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病和预防的一线药物之一。它具有扩张脑部小血管，提高脑对血氧的利用率，改善脑循环的作用。此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。临床用于脑栓塞、脑供血不足和脑出血后遗症等。对脑动脉硬化，前庭血管障碍、视网膜出血以及早中期高血压等也有一定疗效。

目前临床上应用的长春西汀主要来源于长春胺的半合成。由长春胺合成长春西汀的反应步骤较少，一般需经过水解、脱水和酯交换三个主要反应步骤，所有文献方法主要集中在水解、脱水和酯交换反应步骤组合，脱水剂、酯化催化剂选择，以及反应条件优化等方面。但是现有方法中，适合于规模化生产的较少，关于其半合成路线主要有以下几种：

1）方法一（先水解，后脱水-酯化法）：该方法以长春胺为原料，无水乙醇为溶剂，在KOH或NaOH等强碱的催化下得到长春胺酸。然后，以浓H₂SO₄为脱水剂和酯化反应催化剂将长春胺酸与乙醇反应得到产物长春西汀。该方法的优点是使用的原料均为易得的化学品，各操作步骤较常规，易掌握。但该方法存在明显的缺点：1）浓H₂SO₄具有氧化性，如果浓度小，脱水和吸收水份效果差，如果浓度高，易于使长春氨酸氧化；2）该酯化反应是平衡反应，反应中必须采取除水措施，否则，反应不彻底。所以，这种方法总得率低，生产成本高，不适合于生产应用；

2）方法二（脱水-酯化一锅法）：该方法从长春胺酸开始，以乙睛为溶剂， 2-氟-1,3,5-三硝基苯（FTNB）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，将长春胺酸的脱水和与乙醇的酯化反应一步完成，从而制备长春西汀。该方法制备长春氨酸的步骤同方法一，由长春氨酸制备长春西汀的反应收率较高。但是其所用FTNB/ DMAP催化剂难得，成本高；且用乙腈作溶剂毒性很大，不适于规模化生产；

3）方法三（Lewis acids 脱水、酯交换法）：该方法以长春胺为起始原料，利用两个路易斯酸耦合催化酯交换和脱水反应。第一步为ZnCl₂催化长春胺与乙醇进行酯交换，生成乙基长春胺；第二步为乙基长春胺在AlCl₃催化下脱水，从而生成长春西汀。该方法收率较高，且原料易得。但是，该方法使用了两个路易斯酸催化反应，而ZnCl₂、AlCl₃在生产中很难处理，操作繁琐，因此不适于规模化生产，本课题组开发了一种长春胺合成长春西汀的新方法，该方法以路易斯酸三氯氧磷为催化-脱水剂，将脱水和酰氯化一步完成，然后由酰氯化的长春胺酸与乙醇进行酯化反应，从而合成了长春西汀。该方法无需外加除水处理，脱水和酯化反应效率高，产物得率大大提高（90%≥），且操作简便，适于工业规模生产需要。

发明内容

本发明涉及一种由长春胺高效率合成长春西汀的新方法。该方法合成路线为图2；

具体制备步骤如下： 

1．长春胺酸的合成

在三口瓶中加入35 g氢氧化钾和800～1100 ml无水乙醇， 60～80℃下搅拌使氢氧化钾全部溶解，然后将71 g长春胺加入三口瓶中，加热搅拌反应4～6小时，薄层硅胶板反应，待反应完成后，将水浴锅内的热水换成冷水，搅拌使反应液冷却后，缓慢滴入冰乙酸，用pH试纸监测pH值，直到pH为5～6。静置一段时间，过滤出晶体，用适量去离子水（300～400 ml）泡洗一次，纯水淋洗，烘干即得长春胺酸68.8g;

反应终点控制：

    ［TLC］硅胶GF254板，展开剂为氯仿：甲醇＝10：1，荧光254 nm下显色，原料的点应消失（Rf＝0.7）

产物质量控制：

［性状］白色晶体

［熔点］262～266℃

［TLC］硅胶GF₂₅₄板，展开剂为氯仿：甲醇＝2：1（加2滴冰乙酸），碘薰显色，应为单一点（Rf＝0.3）

2．长春西汀的合成