[发明专利]喜树碱类化合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的具有抗肿瘤活性的喜树碱类化合物，其药物组合物及其用途。

背景技术

喜树碱(camptothecin，CPT，IUPAC命名：(s)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃[3’4’:6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮)是在1966年首先由Wall等人[J.Am.Chem.Soc.,1966,88(16),3888-990]从中国珙桐科植物喜树(camptotheca acuminate)中提取出来的一种生物碱。试验表明，它对白血病和许多实体瘤具有抗肿瘤活性，是一种天然的细胞毒性化合物。到20世纪70年代，已经对CPT进行了I期和II期临床试验，发现尽管其具有抗肿瘤活性，但存在着许多的副作用。副作用包括骨髓抑制、胃肠道毒性、出血性膀胱炎、脱发、腹泻、恶心、呕吐等。

为了得到活性高、毒性小的喜树碱衍生物，人们进行了结构改造和优化，通过半合成及全合成方法合成了一系列喜树碱衍生物。1994年，美国FDA批准喜树碱类药物伊立替康(Irinotecan，CPT-11)上市，用于治疗结直肠癌。1996年，拓扑替康(Topotecan)获准上市用于治疗卵巢癌，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线治疗药物。目前尚有十余种喜树碱类药物处于临床试验阶段。

喜树碱是继紫杉醇后的第二个从植物中提取的抗癌药物。由于喜树碱类药物疗效显著、抗肿瘤谱广、与其它抗肿瘤药物无交叉耐药性，因此自其上市以来，已成为临床上使用最多的抗肿瘤药物之一。但现有的喜树碱类化合物依然存在明显的副作用。因此提高喜树碱类衍生物的活性，降低其毒性一直是这类化合物研究的重点。

发明内容

一方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药：

其中：

X为CR₃或N；

Y为CR₄或N；

Z为CR₅或N；

X、Y、Z中至少有一个为N；

R₁、R₂以及R₃、R₄、R₅各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单(烷基)氨基、二(烷基)氨基、环烷基氨基、巯基、烷硫基或氰基；

或者

R₃和R₄二者或R₄和R₅二者或R₅和R₁二者与它们所连接的碳原子共同组成五至七元非芳香环。

另一方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药：

其中：

X为CR₃；

Y为CR₄；

Z为CR₅；

R₃和R₄二者或R₄和R₅二者或R₅和R₁二者与它们所连接的碳原子共同组成含有1个选自氮、氧或硫的杂原子的五至七元非芳香环，且R₁、R₂、R₃、R₄、R₅中的其余基团各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单(烷基)氨基、二(烷基)氨基、环烷基氨基、巯基、烷硫基或氰基；或者

R₁、R₂、R₃均为氢，且R₄、R₅互相不同且各自独立地选自卤素、羟基或烷氧基；或者

R₁、R₃均为氢，R₂为氨基或烷基，且R₄、R₅各自独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、单(烷基)氨基或二(烷基)氨基。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，以及药学上可接受的载体。