[发明专利]澳洲茄胺在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药学领域，涉及逆转肿瘤多药耐药和增敏抗肿瘤药物，具体涉及澳洲茄胺在制备肿瘤多药逆转剂和抗肿瘤药物增敏剂中的应用。 

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。目前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。对于被诊断为晚期肿瘤的患者和已经发生转移的患者来说，化疗是一个较好的选择。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而，肿瘤细胞的耐药性的产生导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性下降，大大限制了化疗的治疗的效果[Dean, M., T. Fojo, and S. Bates, Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer, 2005. 5(4): p. 275-84.]。肿瘤细胞对某种药物产生耐药性之后，会对从未接触过的、结构不同、作用机制各异的多种化疗药物产生交叉耐药，这种现象称为肿瘤的多药耐药性（Multiple Drug Resistance,MDR）。多药耐药的产生是当前肿瘤治疗的所面临的重大难题之一[H, L., An overview of cancer multidrug resistance : a still unsolved problem. Cell. Mol. Life Sci., 2008. 65: p. 3145–3167. Mellor, H.R. and R. Callaghan, Resistance to chemotherapy in cancer: a complex and integrated cellular response. Pharmacology, 2008. 81(4): p. 275-300. Mimeault, M., R. Hauke, and S. Batra, Recent Advances on the Molecular Mechanisms Involved in the Drug Resistance of Cancer Cells and Novel Targeting Therapies. Clin Pharmacol Ther. , 2008. 83: p. 673–691.]。MDR一旦产生，通过加大药物剂量是无效的，会产生更强的毒性和进一步诱导耐药的产生[Akan, I., et al., N-acetylcysteine enhances multidrug resistance-associated protein 1 mediated doxorubicin resistance. Eur J Clin Invest, 2004. 34(10): p. 683-9. Akan, I., et al., Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) mediated vincristine resistance: effects of N-acetylcysteine and Buthionine sulfoximine. Cancer Cell Int, 2005. 5(1): p. 22.        Choi, C.H., ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30. Liscovitch, M. and Y. Lavie, Cancer multidrug resistance: a review of recent drug discovery research. IDrugs, 2002. 5(4): p. 349-55.]。多数与MDR有关的药物都是疏水性或者两亲性的天然产物，如紫杉烷类、蒽环类抗生素、长春花生物碱类等[Choi, C.H., ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. Cancer Cell Int, 2005. 5: p. 30., Ambudkar, S.V., et al., Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999. 39: p. 361-98. Krishna, R. and L.D. Mayer, Multidrug resistance (MDR) in cancer. Mechanisms, reversal using modulators of MDR and the role of MDR modulators in influencing the pharmacokinetics of anticancer drugs. Eur J Pharm Sci, 2000. 11(4): p. 265-83.]。MDR的产生具有多种机制，包括细胞对一些水溶性药物摄取的减少，细胞周期的改变，DNA修复功能的增强，抑制细胞的凋亡，药物在细胞内的代谢过程的改变，对疏水性药物和易于进入细胞的一些药物外排的增加等[Stavrovskaya, A.A., Cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor cells. Biochemistry (Mosc), 2000. 65(1): p. 95-106.]。肿瘤MDR的形成过程复杂，这些耐药机制常同时存在，但以一种机制为主，不同机制之间互相影响，可能单独或联合起作用[Szakacs, G., et al., Targeting multidrug resistance in cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(3): p. 219-34]。