[发明专利]一种可降解环境响应性聚合物纳米水凝胶的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种用于药物控制释放的环境相应性聚（N-乙烯基己内酰胺）纳米凝胶的制备方法和应用。

背景技术

聚合物水凝胶是能在水中溶胀但不溶解的三维网状结构体系，与疏水聚合物相比具有很多优点，如粒子的大小可控，良好的胶体稳定性以及生物相容性。另外，聚合物水凝胶能够吸附药物或生物活性分子，并能够使被固定的物质长时间地保持活性,因此水凝胶在药物控制释放等领域有着广泛的应用。

近年来，环境敏感纳米水凝胶作为药物控释载体引起了广泛的关注，它能够感应外界环境信息(如温度、pH值、离子强度、还原电势、光等)的变化，并使自身的物理化学性质发生变化，从而能够实现药物的控制释放。其中，温度敏感性纳米水凝胶吸引了广大研究人员，因为癌变肿瘤细胞的温度通常高于正常的细胞，温度敏感性聚合物就能实现在高温下快速释放抗癌药物，低温下缓慢释放药物的功能，从而有效地减少药物对正常细胞的损害。最经典的温度敏感性聚合物是聚（N-异丙基丙烯酰胺），但是由于具有一定的细胞毒性限制了其作为药物载体的应用。近年来，另一种温敏性聚合物——聚（N-乙烯基己内酰胺），受到了广大研究人员的关注。其生物相容性好，相转变温度在30~32 ^oC，可通过加入其它共聚单体来调节相转变温度，因此可用作药物载体，实现药物的控制释放。

然而，目前报道的基于聚（N-乙烯基己内酰胺）的纳米水凝胶多为不可降解的，因而无法实现对药物的充分释放。通过引入功能性的交联剂可实现聚合物纳米水凝胶的降解。研究人员发现，细胞内的还原物质谷胱甘肽的浓度约为2-10 mM，远大于细胞外（2-20 μM），这使得细胞内外的还原电势不同。基于这一点，我们引入了一种含有二硫键的交联剂——N,N’-双（丙烯酰）胱胺，以其为交联剂所形成的聚合物纳米水凝胶在细胞还原环境中内部的二硫键被还原成巯基而发生断裂，使整个聚合物网络解开变成小分子的线性聚合物，继而药物被充分、快速地释放出来。

就可降解的环境响应性聚合物纳米水凝胶而言，目前文献报道的合成方法大部分比较复杂，步骤多，且多在有机相中进行。采用水相沉淀聚合制备可降解聚（N-乙烯基己内酰胺）纳米水凝胶的相关文献很少，这种制备方法简单、环保、效率较高，且制得的粒子胶体稳定性好、生物相容性好，能够通过对环境的响应实现药物的控制释放，因而是一种理想的药物载体。

发明内容

本发明的目的在于提出一种可降解的环境响应性聚合物纳米水凝胶及其制备方法和应用。

本发明提出的可降解环境响应性聚合物纳米水凝胶，通过在水相中采用沉淀聚合制备得到。共聚单体甲基丙烯酸、N-羟甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯等的引入不仅可以改变聚合物的相转变温度，而且使其具有pH敏感性；同样，聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的引入在改变聚合物相转变温度的同时也提高了其生物相容性。另外，在制备过程中，巧妙地引入含有二硫键的交联剂，使制备得到的聚合物纳米水凝胶在还原环境中能够完全降解，从而能够实现药物的定点释放。其制备步骤如下：

(1)以水为溶剂，将950~980mg N-乙烯基己内酰胺、20~40 mg甲基丙烯酸或者N-羟甲基丙烯酰胺、20~100 mg十二烷基硫酸钠和10~100 mg碳酸氢钠溶解于100 mL水中；

 (2)将20~200 mg交联剂N,N’-双（丙烯酰）胱胺溶解于1~10 mL二甲基亚砜中，并转移至步骤(1)所得的反应体系中；在机械搅拌下，氮气氛围中，将反应温度升至60~80℃后，快速加入10~100 mg过硫酸钾，聚合反应0.25-1 h后加入0~100 mg聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯，4-8 h 后停止反应，在氮气氛围中慢慢冷却至室温；反应结束后，透析除去未反应的单体，线性聚合物和其他杂质，冻干后即可得到可降解的环境响应性聚合物纳米水凝胶。其中未反应的单体指N-乙烯基己内酰胺，甲基丙烯酸，N-羟甲基丙烯酰胺和聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯；线性聚合物为几种单体共聚形成的线性聚合物；其他杂质是十二烷基硫酸铵，碳酸氢钠和过硫酸钾等。

本发明中，步骤(2)中机械搅拌速度为100~400 rpm。

本发明中，聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯的Mw = 2000。

利用本发明制备方法得到的可降解环境响应性聚合物纳米水凝胶作为药物控制释放的载体的应用。