[发明专利]N-取代水杨酰胺类化合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物及医药应用领域，尤其涉及N-取代水杨酰胺类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族广泛存在于生物体内，在细胞信号转导中起着至关重要的作用；HER与细胞生长，凋亡，分化，迁移及血管生成等息息相关。HER是含有1186个氨基酸残基的单链跨膜蛋白，分为四个亚型：EGFR，HER-2，HER-3和HER-4；它们具有高度同源性；其结构包括三个区域：(1)细胞外区域，含NH₂-末端，与配体结合；(2)疏水跨膜区域，为一段含二十三个氨基酸残基的α螺旋结构，可锚定受体与细胞膜上，此区域与受体二聚化有关；(3)细胞内区域，为含C末端，有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区。参见：刘宝全;范圣第,EGFR（表皮生长因子受体）信号转导机制及靶向治疗，大连民族学院学报2008,10(1),13-16。在正常条件下，HER家族调控细胞的形态及分化情况，并促进器官的正常形成，当其表达紊乱时，可能会导致肿瘤的发生。参见：Woodburn,J.R.,The Epidermal Growth Factor Receptor and Its Inhibition in Cancer Therapy.Pharmacology&Therapeutics1999,82(2–3),241-250。HER家族分为四个亚型：EGFR，HER-2，HER-3和HER-4。EGFR（epidermal growth factor receptor）是HER家族中分布最为广泛的一员，其持续活化与肿瘤细胞生长及存活密切相关，目前已在多种肿瘤细胞中发现EGFR过表达，参见：Herbst,R.S.;Langer,C.J.,Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment:The emerging role of IMC-C225in the treatment of lung and head and neck cancers.Seminars in Oncology2002,29(1,Supplement4),27-36。因此，EGFR抑制剂的研究开发成为肿瘤靶向治疗的研究热点之一。

以HER为靶标的抑制剂分为两大类：单克隆抗体和小分子抑制剂。已经上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和埃克替尼，其结构特征是均含有4-苯胺基喹唑啉母核。

发明内容

本发明的任务之一是提供一种具有抑制EGFR酪氨酸激酶活性的N-取代水杨酰胺类化合物。

本发明的另一任务在于提供该化合物的制备方法及应用。

发明综述

本发明以N-苯基水杨酰胺为母核，在水杨酰胺苯环的4-位引入甲氧乙氧基，在N-苯环上引入不同极性的取代基，合成了一系列N-取代水杨酰胺类化合物，具有通式（I）的结构；该类化合物具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性。

发明详述

具有通式（I）结构的化合物：

其中，X为氢、卤素；Y为氢、卤素；Z为氢、甲基、甲氧基、卤素、或其中R为氢、卤素、硝基；n为0、1或2。

根据本发明，优选的，上述通式（I）的化合物中，X为氢、氟；Y为氢、氟、氯；Z为氢、氯、溴、甲基、甲氧基、或其中R为氢、氟、氯、溴、硝基；n为0、1或2。

根据本发明，优选的化合物是下列之一：

N-(4-(苄氧基)苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（7a），

N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（7b），

N-(4-(3-氯苄氧基)苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（7c），

N-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（7d），

N-(4-(3-硝基苄氧基)苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（7e），

N-苯基-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（8a），

N-(3-氯苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（8b），

N-(4-甲基苯基)-2-羟基-4-(2-甲氧乙氧基)苯甲酰胺（8c），