[发明专利]一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂。

背景技术

抗艾滋病新药的研发一直是全世界关注的热点，依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计合成的抗HIV化学药物可以分成5类，即：侵入/融合抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂。

Nevirapine(奈韦拉平，如以下式(A)所示)是第一代FAD认证的针对HIV-1逆转录酶(RT)的非核苷类抑制剂。HIV-1RT的主要作用就是将病毒的RNA转录成双链的DNA，从而实现病毒的不断复制。与核苷类抑制剂相比，尽管Nevirapine的药效较好且副作用较少，但药物的活性很快就被因变异而出现的抗药病毒所限制。对于变异后的HIV-1RT，Nevirapine的效果显著降低。

由于艾滋病毒较高的变异特性，几乎全部的对野生型病毒有抑制作用的药物，当面对变异后的艾滋病毒时，药效便会大打折扣，这也一直是困扰抗艾滋病新药研发的重要难题。因此，亟需一种抗艾滋病新药，不仅具有野生型病毒的抑制作用，还具有对可能发生变异的病毒的抑制效果。

发明内容

针对现有技术中非核苷类抑制剂对变异艾滋病毒的抑制药效不理想，本发明提出一种新型的非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，不仅对野生型病毒有较好抑制效果，而且对于变异后的病毒同样保持较好的疗效。

本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，如以下式(1)所示：

其中，R是N或CH。

在上述式(1)所示本发明化合物中，当R＝N，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-I)所示：

上述式(1-I)化合物(Mnevirapine)的分子式为C₁₅H₁₄N₄O₂，分子量为282.30。

在上述式(1)所示本发明化合物中，当R＝CH，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-II)所示：

上述式(1-II)化合物(Mnev1)的分子式为C₁₆H₁₅N₃O₂，分子量为281.30。

本发明还提出了所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的制备方法。

其中，式(1-I)抑制剂的制备过程为：2-氨基-4-羟基吡啶经过重氮化、硝化、卤化反应生成中间产物3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)，中间产物IV继续与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经过酰化反应和环丙胺的取代，并被氢化钠还原生成式(1-I)化合物Mnevirapine。具体地，式(1-I)的制备方法为：2-氨基-4-羟基吡啶与亚硝酸钠在0-5摄氏度下反应生成2-氨基-4-羟基吡啶重氮盐，在稀硫酸的作用下，水解生成2，4-二羟基吡啶(I)；2，4-二羟基吡啶在浓硝酸和浓硫酸的作用下经硝化反应生成2，4-二羟基-3-硝基吡啶(II)，中间产物II与三氯氧化磷、五氯化磷在回流的条件下，生成2-氯-4-羟基-3-硝基吡啶(III)；氢气在瑞尼镍的催化下，在氢氧化硼弱碱性条件下还原中间产物III得到3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)；在60-65摄氏度下以吡啶和环己烷作溶剂，3-氨基-2-氯-4羟基吡啶与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经亲核取代反应得到3-氯-5-甲基-N-(2-氯-4-羟基-3吡啶基)-4-吡啶甲酰胺(V)；产物V与环丙胺发生取代反应，生成N-(4-羟基)-2-(环丙基氨基)-3-氯-5-甲基-4吡啶甲酰胺(VI)，由氢化钠还原、经亲核反应生成式(1-I)化合物。