[发明专利]3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法。

背景技术

他汀（statins）泛指3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而抑制人体中胆固醇的生物合成，主要是抑制肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体表达增加，因此血浆中胆固醇水平下降。他汀目前是心血管疾病患者的最有效的治疗药物，被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。

目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。其中，阿托伐他汀和两种新的“超级他汀”瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给药。瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙也称为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物。

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）化学名：双-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基] (3R,5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症，瑞舒伐他汀钙与第一代药物相比，它能够更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，其结构式为：

专利EP0521471公开的方法是：在乙睛中，在回流的环境下，将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲基磺酰基氨基）-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde）与（3R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代-6-三苯基正磷叉基己酸甲酯反应来制备瑞舒伐他汀，然后用氟化氢裂解硅烷基，再用NaBH₄还原，获得瑞舒伐他汀的甲酯，然后将该酯在室温的环境下，在乙醇中用氢氧化钠水解，水解后除去乙醇，添加醚，获得瑞舒伐他汀的钠盐，钠盐再用多步方法转化为钙盐。

专利EP0521471虽然公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，但该方法合成得到的瑞舒伐他汀钙，纯度低、总收率低、成本高，不利于批量生产使用。

匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium）化学名：[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，其结构式为：

匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好。

通常合成匹伐他汀钙都是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀钙沉淀，再分离纯化得到产品。由于匹伐他汀钙在水溶液中溶解度极低，反应生成立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，夹带杂质。

匹伐他汀钙的精制方法是将匹伐他汀钙悬浮在水中，加入酸将PH值调整到4~6，然后用有机溶剂将游离出来的匹伐他汀萃取到有机相中，再用碱溶液将匹伐他汀从有机相中萃取到水相中形成钠盐，然后再与氯化钙溶液沉淀反应生成匹伐他汀钙。该方法是将一些不合格的匹伐他汀钙精制成合格产品，但是在加入酸调节PH值的时候，条件较难控制，容易使部分匹伐他汀形成内酷，造成样品损失并使杂质含量增加。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：

（A）还原：将化合物（2）还原生成化合物（3），

其中R为或，R¹为C_1-10烷基或苄基，R²为C_2-8烷基；

（B）水解：将化合物（3）碱性水解生成化合物（4），

（C）酯化：将化合物（4）与卤代烃进行酯化反应得到化合物（5），

其中R³位C_1-10烷基或苄基，X为Cl、Br、I、TsO或TfO的去离子基中的一种；

（D）成品制备：将化合物（5）碱性水解再次得到化合物（4），

再将化合物（4）加醋酸钙转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物（1），

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