[发明专利]一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰胆碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰胆碱的制备方法。 

背景技术

磷脂是生物膜的重要组成部分，其含磷酸根的极性端具有亲水性，两个较长的碳氢链非极性端具有亲脂性，这种独特的理化性质使其能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架，可作为脂质体材料用于制药工业中。然而天然磷脂作为脂质体材料，具有寿命短、易被氧化、稳定性差等缺点，应用受到限制。 

二硬脂酰磷脂酰胆碱（1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC）是一种重要的人工合成磷脂，主要应用于脂质体的制备，是脂质体药物制剂中不可缺少的一种添加性辅料，人工合成的二硬脂酰磷脂酰胆碱纯度高，稳定性好，比天然磷脂有较强的抗氧化能力，制备脂质体效果非常理想。 

《磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究》（陈光友，西北大学，硕士学位论文，2006）一文公开了二硬脂酰磷脂酰胆碱的合成方法，以丙三醇为原料，，采用缩酮，3，4-二甲氧苄基分别作为甘油骨架的二羟基和单羟基的保护基，以乙酸水溶液、DDQ作为相应的脱保护试剂。分别采用对甲苯磺酸甲酯、叔丁氧羰基和缩酮作为磷脂头基的保护基，以NaHCO3水溶液、三氟乙酸、乙酸作为相应的脱保护试剂，采用萃取、高真空蒸馏、柱层析、制备薄层层析等方法，先后经过还原、氯化、缩合、双羟基以及单羟基的保护和脱保护、酰化、磷酰化、头基保护、偶联及脱保护等步骤，制备得到二硬脂酰磷脂酰胆碱。该方法以甘油为原料，需要对甘油骨架的二羟基和单羟基进行保护和脱保护，反应步骤繁琐。不适合工业化生产。并且，该法制得消旋的二硬脂酰磷脂酰胆碱，目前尚未文献报道二硬脂酰磷脂酰胆碱的单一光学异构体的制备方法。 

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰胆碱的制备方法，该法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰胆碱的制备方法，其包括如下步骤： 

（1）3-卤代丙烯在手性催化剂和氧化剂作用下进行氧化反应，得到(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷， 

其中X代表Cl、Br或I，优选I。 

在步骤（1）中，采用催化量的手性催化剂，其中手性催化剂优选采用氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚；氧化剂为K₂OsO₂(OH)₄和/或K₃Fe(CN)₆；优选的氧化剂的用量为3-卤代丙烯摩尔量的2～4倍。该反应的反应溶剂选自叔丁醇的水溶液，优选的叔丁醇和水的体积比为1:1；反应温度为-5℃～5℃，优选0℃；进一步的反应在碱的存在下进行，所述碱选自K₂CO₃或NaHCO₃中的一种或几种；优选的，碱的用量为3-卤代丙烯摩尔量的4～8倍。 

上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物水层分离用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，分别用1N KOH，稀盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，使用石油醚和甲醇混和溶剂进行重结晶。 

（2）(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤反应，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷， 

其中R代表直链烷基-C₁₇H₃₅，Y代表Cl、Br或I，优选Cl；X和Y相同或不同。 

在步骤（2）中，反应溶剂采用二氯甲烷，反应温度为30℃～50℃，优选搅拌回流反应，反应在惰性气体保护下进行，所述惰性气体优选采用氮气。其中(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤的摩尔比优选为1：1～3； 

步骤（2）反应可进一步包括精制步骤：将反应产物冷却到室温后，倒入无水乙醚。有机层用5%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用乙醇重结晶。 

（3）(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷与3,4-二甲氧苄基磷酸银反应，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷， 

在步骤（3）中，反应溶剂采用甲苯，反应温度为100℃～111℃，优选搅拌回流反应；反应在避光条件下进行。