[发明专利]一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐是抗丙肝新药特拉匹韦的关键中间体，由于其分子结构具有一定的复杂性并且带有手性，合成方法一般都比较复杂。

WO0218369A2、WO2007022459A2、US20070237818、US20100063252等报道了(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐酸盐的制备方法，其合成路线分别如图1～图4所示。方法一，以Boc保护的L-正缬氨酸为起始原料，经过7步反应合成如式（2）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（图1）。方法二，以中间体Cbz保护的L-正缬氨酸为起始原料，经过5步反应合成如式（2）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（图2）。方法三，以Boc代替Cbz保护，直接以式（5）所示的中间体和环丙基异氰反应，经过脱乙酰基和Boc保护得到如式（1）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（图3）。方法四，以反式己烯酸为起始原料，经过缩合、氧化、叠氮开环、加氢还原，最后拆分并成盐得到如式（1’）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-(2S)-羟基己酰胺盐酸盐，其中，2-羟基的手性不影响抗丙肝新药特拉匹韦的合成（图4）。

以上方法各有优点，然而都存在合成步骤多、经济成本高的缺陷，因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线。

发明内容

本申请的发明人提供了一种新型的制备(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的手性合成方法，以廉价的山梨酸叔丁酯为原料，通过(S)-N-苄基-1-苯乙胺加成和樟脑磺哑嗪氧化得到手性胺，然后脱叔丁基保护，与环丙胺缩合得到酰胺，最后通过加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，具有反应步骤少，合成周期较短，应用性强的优点。

因此，本发明的目的在于提供一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。

为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，合成路线图如图5所示，包括以下步骤：

（A）、以山梨酸叔丁酯为原料，先和(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐进行加成反应，然后经樟脑磺哑嗪氧化得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯；

（B）、经甲酸脱叔丁基保护得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸；

（C）、在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐缩合剂的作用下，和环丙胺缩合得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺；

（D）、经加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐。

根据本发明，所述步骤（A）还包括(S)-N-苄基-1-苯乙胺和正丁基锂反应生成(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐。

根据本发明，所述步骤（A）在温度为-50～-78°C的条件下进行。

根据本发明，所述步骤（B）在温度为20～30°C的条件下进行。

根据本发明的优选实施例，所述步骤（B）中所述甲酸为98%甲酸。

根据本发明，所述步骤（C）在温度为20～30°C的条件下进行。

根据本发明的优选实施例，所述步骤（D）中所述加氢还原在10%Pd/C催化剂下，氢气压力2MPa，温度为40～50°C的条件下进行。

一种化合物，具有如式（24）所示的结构式：

一种化合物，具有如式（25）所示的结构式：

一种化合物，具有如式（26）所示的结构式：

本发明的有益效果：提供了一种新型的抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，反应步骤少，合成周期短，原料易得，成本低，操作简单，具有大规模工业应用的广阔前景。

附图说明

图1为一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成路线图。