[发明专利]含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的含有苯并吡喃的希夫碱类化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类含有苯并吡喃的希夫碱类化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类含有苯并吡喃的希夫碱类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类含有苯并吡喃的希夫碱类化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌等药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：R为氢，C1-C4烷基；

X为S或者SO2；

R₁为H，卤素，C1-C4烷基或者烷氧基。

R₂为H，卤素，C1-C4烷基或者烷氧基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

X、R、R1和R2定义如前所述。

伯胺化合物（Ⅱ）溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、苯或者甲苯中，加入酸性催化剂如冰醋酸、对甲苯磺酸等，抑或加入碱性催化剂如氢氧化钠等，抑或不加催化剂，用回流分水或者加入无水硫酸镁等干燥剂的方法除去反应过程中生成的水（抑或不除水），在20-100℃下反应制备含有苯并吡喃的希夫碱类化合物（Ⅰ）。

其中化合物(Ⅱ)的合成参考Alawandi等人的方法（Indian Journal of Chemistry，2006（45B）：258-266）本研究领域的一般研究人员均可方便制得。具体的制备路线如下：

其中：i为NH₂CSNH₂/EtOH:Ether；ii为ClCHCOC₂H₅/无水/K₂CO₃/EtOH;

iii为H₂O₂/CH₃CO₂H；       iv为N₂H₄·H₂O（99%）/EtOH;

v为CNBr/CH₃OH/60℃。

依照上述方法，可以制备得到化合物Ⅱ-1～Ⅱ-4：

原料（Ⅲ）为市售分析纯产品，可直接购得。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中滴加无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属的氧化物或氢氧化物制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐，等等。