[发明专利]一种稳定的拉米夫定颗粒剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种拉米夫定的药物组合物，该药物组合物为颗粒剂，可以作为口服使用的药物制剂。

背景技术

拉米夫定，化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。

拉米夫定是由葛兰素·史克公司研制开发的核苷类抗病毒药物，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。核苷酸是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，拉米夫定模拟的是乙型肝炎病毒的胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，能够作用于病毒，减少对人体产生的副作用。

自2005年3月29日批准其上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，其剂型有片剂(规格为：0.5mg、1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)两种，国内已有多家仿制，均为普通片剂或分散片。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就会受到影响，大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，因此药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提。无疑口服溶液剂型克服了上述的缺点，服用后可以立即起效。

相比于固体制剂，口服溶液更有利于吞咽困难患者服药，同时兼有生物利用度高、制备工艺简单的特点，因此原研企业的最初上市就采用该剂型。但是，作为一种多剂量口服溶液，为避免使用过程中的微生物污染，在处方中需要添加一定量的抑菌剂（如尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，或其它同类别的化合物），而已知这些成分均具有不同程度的致癌性。

如果将其开发成颗粒剂（单剂量分装），则可有效避免使用抑菌剂，而同时也可以保证生物利用度不逊于口服溶液。因为它是将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，服用时直接冲服，药物完全溶液介质内。它兼具片剂和口服溶液的优点，无需崩解过程，它像片剂一样携带方便，像口服溶液生物利用度较高。

制备颗粒剂常用的辅料为蔗糖，而对于拉米夫定为活性成分的颗粒剂而言，两者制成的颗粒剂吸湿非常严重，同时主药在湿度较大的环境中并不稳定，这为开发颗粒剂带来了困难，因此选择使用其它的辅料进行相关研究，来达到主药稳定的目的。

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种稳定的拉米夫定颗粒剂药物制剂，它口感好、颗粒均一，而且经水溶解后，得到澄清溶液。更好的一点是，采用特定辅料配制成的组合具有良好的稳定性，几乎不吸湿。

在研究阶段，令人惊喜的发现，当混合物中加入甘露醇时，并且甘露醇用量达到颗粒重量的30%时，混合物吸湿性大大减小，从而保证主药的稳定性，由于吸湿性的减小，所选择用的包装材料不需要高防潮的，从而在生产过程中降低成本。

在研究阶段发现，在颗粒剂的制备过程中，分别使用了不同晶型的甘露醇，包括alpha,beta,gamma,delta4种晶型，结果发现所有晶型甘露醇均具有防止吸湿的作用，优选beta或delta晶型。

根据本发明的药物组合物，其中拉米夫定的规格为每份颗粒剂为100mg。

根据本发明的药物组合物，其中进一步含有辅料蔗糖，蔗糖可以做为赋形剂，也可以作为调味剂，不需要再加入其它的调味剂，处方中也不需要加入任何的防腐剂及香精。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。

实施例：

处方：