[发明专利]一种米格列奈钙的制备方法

权利要求书

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于包括步骤：（Ⅰ）以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，在乙醇钠溶液中发生反应，然后在多相不对称催化剂Ru-SBA-16作用下，不对称加氢得(S)-2-苄基丁二酸；（Ⅱ）用(S)-2-苄基丁二酸与全氢化异吲哚反应生成米格列奈，（Ⅲ）用米格列奈与氯化钙络合制成目标化合物米格列奈钙。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤（Ⅰ） 合成(S)-2-苄基丁二酸的具体步骤是：

搅拌下，惰性气体氛围中，在金属钠的无水乙醇中，将1: 1混合的苯甲醛与丁二酸二乙酯加入反应器中反应生成亚苄基丁二酸，反应毕，加入不对称催化剂Ru-SBA-16，常温下通入氢气；反应毕，过滤，催化剂回收，滤液经盐酸酸化后浓缩结晶，得(S)-2-苄基丁二酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

步骤（Ⅱ）合成米格列奈的具体步骤是：

将顺-六氢异吲哚的非质子溶液冷却至0~4 ℃，滴加氯化亚砜的非质子溶液，在-5~5 ℃保持搅拌，加入(S)-2-苄基丁二酸，反应毕，反应液用盐酸酸化，有机层水洗后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后用饱和碳酸氢钠溶液提取，合并水层，乙酸乙酯洗涤，浓盐酸调至pH≦2，乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸即米格列奈。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅲ）合成米格列奈钙的具体步骤是：

向反应容器中加入(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸和NaOH溶液，搅拌至完全溶解，滴加氯化钙水溶液，逐渐有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即得目标产物—米格列奈钙。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（Ⅰ）中所用的惰性气体为氮气或氩气。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（Ⅰ）中所述金属钠与丁二酸二乙酯及苯甲醛的摩尔比为0.1~0.5: 1: 1。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(Ⅱ)中所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其几种的混合物。