[发明专利]佐米曲普坦及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种用于治疗或预防偏头痛的药物及其制备方法，特别是涉及一种用于治疗偏头痛的佐米曲普坦及其制备方法，本发明方法制备的佐米曲普坦具有良好的特点。

背景技术

偏头痛为临床常见病、多发病之一，其发生率约为10%。国际头痛协会将偏头痛定义为间歇性的头痛发作并伴有自主神经失调。临床上表现为阵发性头痛：常伴有眩晕、听力丧失等。我国偏头痛的发病率为4.2%～14.6%，男女比例为1：4。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率呈现不断上升的态势，已成为困扰人们的常见病、多发病。国内一项调查共抽样访问了3377人，发现9.7%的人患有偏头痛。流行病学调查发现：约有6%的男性和17%的女性患有偏头痛，多发年龄为25～55岁。偏头痛严重影响了患者的生活质量和工作效率，给家庭和社会造成巨大的负担。偏头痛的高发病率及高效药物的缺乏，使得偏头痛治疗药物的市场巨大，前景广阔。由此可见，开发有效的偏头痛治疗药物，具有重大意义，也是十分迫切和必要的。

临床常用的急性偏头痛发作治疗药物有：非甾体类消炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麦角胺制剂，如酒石酸麦角胺及其复方制剂等；5-HT1受体激动剂。其中，镇痛药通常会加重恶心等伴随症状，有时镇痛药与抗偏头痛药物合用会造成头痛更如剧烈；麦角胺制剂是有效的血管收缩剂，且作用持续时间亦较长，但对脑血管没有选择性，血浆水平及生物活性较低，副作用较多。

佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，其化学名为：(S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，分子式C16H21N3O2，分子量287.36，其化学结构式如下：

佐米曲普坦由英国葛兰素威康公司研制，为一高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其作用机制为通过直接刺激颅内血管系统的5-HT1B/1D受体，使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩，还可能作用于三叉神经细胞核尾侧以及三叉神经的突触，抑制炎性神经递质的释放。1997年在英国首次上市，1998年在美上市，欧盟成员德国、芬兰和丹麦等均有销售。规格有2.5mg和5mg两种片剂。

佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物，是高选择性的5HT1B/1D受体激动剂，通过激动5-HT1受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作。药理学研究结果显示：佐米曲普坦不但可控制脑外周血流，而且可作用于大脑的疼痛中枢，从而起到治疗偏头痛的作用。研究表明：刺激三叉神经节或偏头痛发作时，脑血流增加，降钙素基因相关肽(CGRP)释放，颈外静脉中CGRP及VIP(血管活性肠肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中枢双重作用，可选择性地收缩颅内血管特别是颅动脉，控制脑外周血流，另外可抑制血管活性物质的释放如CGRP、神经递质A及P物质，使硬脑膜动脉血管收缩，减少无菌性炎症，起到治疗偏头痛的作用。

佐米曲普坦的药动学和药效学特点：佐米曲普坦口服生物利用度约为40%～60%，不受进食影响；平均达峰时间为1.25小时，随后有4-6h的吸收平稳期；佐米曲普坦大部分经肝脏代谢。

佐米曲普坦治疗有效率为56%～71%。常见不良反应有恶心、畏光、惧声等，程度随剂量呈依赖性增加。佐米曲普坦治疗丛集性头痛急性发作有较好疗效。对124名患者进行了研究，其中73%的患者为急性发作，27%为慢性。结果表明：10mg佐米曲普坦和安慰剂治疗急性发作的疗效分别为47%和29%(p=0.02)有显著差异。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰剂治疗急性偏头痛发作，30分钟缓解率或痊愈率分别为60%、57%及42%(p≤0.01)，而对于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦与安慰剂疗效无显著差异。

现有技术中披露了用于制备佐米曲普坦的各种方法。

在US5,466,699中披露了得到佐米曲普坦碱(I)和其药物学可按受溶剂化物的一种方法，并在反应方案l、1A和1B中说明。描述的方法基于菲舍尔吲哚合成(Fischer indole synthesis)，包括如下步骤：4-硝基-(L)-苯丙氨酸(II)逐步转化为(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2酮盐酸盐(VI)，通过用亚硝酸钠在浓HCl中处理使它进一步重氮化生成中间体重氮盐，用氯化亚锡作为还原剂还原它生成(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)(方案1)。

方案1