[发明专利]1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法及其用途，属于医药、化工技术领域。 

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，癌症发病及死亡率一直呈上升趋势，它正在成为人类的第一杀手。肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤(癌症)的基本特征，筛选和开发具有抗肿瘤的药物对于肿瘤的防治有着重要意义。自从1955年Oleson(JACS.1955，77，6713)等报道2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物对黑素瘤、神经胶质过滤、淋巴肉瘤具有抑制作用以来，引起了药物界、化学界对该类化合物的广泛兴趣，对这类化合物进行了大量的研究(Cancer Res.1976，36，1375；Chem.Pharm.Bull.1982，30，4402)。Zee-Cheng等(JMC.1979，22，28)报道对白血病P-388具有较高的抑制作用，Chimirri A等(EJMC.1989，24，131)报道对L1210及M5076腹水恶性毒瘤具有抑制作用。将2-胺基-1，3，4-噻二唑与叶黄素氧化酶抑制剂——别嘌嘌呤醇(治痛风病药)一起使用，可阻止高血尿酸的毒性(Cancer Treat. Rep.1986，70，417)。Sly等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97，2220)系统地对2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物进行结构改造，发现这类化合物引入了脲基后，它对体外各种不同肿瘤细胞的生长具有很高的抑制作用。 

发明内容

本发明目的是对2-胺基-1，3，4-噻二唑类化合物进行结构改造，合成了新化合物1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲，该化合物对多种肿瘤细胞有抑制作用，有望成为治疗肿瘤的新药。 

合成路线如下： 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第一步：起始原料是5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(合成方法参照文献US3990879)和1-氟-2- 异氰酸基-4-甲基苯，反应溶剂包含但不限于为乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、四氢呋喃等，反应温度在室温至120℃。 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法第二步：用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl₂(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等。 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗肿瘤的药物。 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。 

本发明所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲可给药于人和动物，可以口服、 直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。 

具体实施方式

实施例1：合成1-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(化合物2)