[发明专利]一种利西拉来缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利西拉来缓释微球及其制备方法。

背景技术

利西拉来，英文名为lixisenatide，是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，是基于具降糖活性的GLP-1类似物Exendin-4的C末端6个赖氨酸残基的修饰而合成的新型GLP-1类似物，能耐受体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP4)的降解作用。

GLP-1是人体内一种天然肽类物质，在餐后数分钟内即可由小肠产生并释放，能抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，但重要的是，在血糖正常或较低时，其并无活性。提示，使用GLP-1受体激动剂治疗时，发生低血糖的风险较低。GLP-1受体激动剂现已被广泛开发用作2型糖尿病的添加治疗药物。

药理作用体外研究表明，lixisenatide与GLP-1受体的亲和力大于内源性GLP-1。2型糖尿病模型实验显示，本品可有效改善血糖水平，且对胰腺β细胞具有潜在保护作用。

但是，GLP-1受体激动剂在体内的半衰期很短，在GLP-1受体激动剂类抗糖尿病药物中，lixisenatide为每天给药1次的产品，这极大地限制了其在2型糖尿病治疗中的应用。由于糖尿病是慢性疾病，需要长期治疗，每日注射lixisenatide使患者苦不堪言，治疗的依从性差。同时，多次给药会产生体内药物浓度峰谷现象，使得药效不能持续稳定的发挥，不利于疾病的控制。因此，开发临床使用的稳定长效的lixisenatide制剂更为必要，以提高患者的依从性并降低治疗费用，减轻患者负担。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种利西拉来缓释微球及其制备方法，使得本发明所制备的利西拉来缓释微球能够给药一次即能稳定持续释放药效达30天左右。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种利西拉来缓释微球，其特征在于，由利西拉来、生物降解材料和稳定剂作为缓释微球组分，以表面活性剂水溶液为外水相通过水/油/水复乳溶剂挥发法制备获得；

其中，所述生物降解材料为聚乳酸、乳酸-羟基乙酸聚合物或聚乙醇酸；所述稳定剂为多元醇、糖、无机盐、氨基酸、高分子聚合物、人血清白蛋白和脂肪酸甘油脂中的一种或两种以上，所述表面活性剂为聚乙烯醇，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆、吐温和司盘中的一种或两种以上；

所述多元醇为甘露醇；所述糖为海藻糖、壳聚糖、蔗糖、葡萄糖中的一种或两种以上；所述无机盐为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种；所述氨基酸为精氨酸、赖氨酸中的一种或两种；所述高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、泊洛沙姆中的一种或两种以上。

缓释微球依据主药的不同会采用不同的组分，在本领域中并未有适合所有主药的缓释微球组分配方。现有报道中有关利西拉来缓释微球的内容几乎没有，为解决利西拉来不能长时间维持药效，使患者需要注射多次，本发明选用相适宜的生物降解材料、稳定剂等辅料配合利西拉来制备能够长时间稳定持续释放药效的缓释微球。

作为优选，所述生物降解材料为乳酸-羟基乙酸聚合物（PLGA），更优选为重均分子量为2000-50000Da、乳酸：羟基乙酸为20:80-90:10的乳酸-羟基乙酸聚合物，进一步优选为重均分子量为5000-20000Da、乳酸：羟基乙酸为25:75-85:15的乳酸-羟基乙酸聚合物，此外其也可以是一种或多种分子量及单体比值不同的乳酸-羟基乙酸聚合物的混合物。当生物降解材料为聚乳酸或聚乙醇酸时，其重均分子量分别优选为1000-25000Da（聚乳酸）和1000-25000Da（聚乙醇酸）。

作为优选，所述稳定剂为高分子聚合物，更进一步优选为高分子聚合物中的一种，最优选为明胶或聚乙烯吡咯烷酮。

作为优选，所述表面活性剂的质量百分数为0.1%-10%，更优选为0.1%-5%，最优选为2%-3%；作为优选，所述表面活性剂为聚乙烯醇或者聚乙烯醇和泊洛沙姆的混合物。

作为优选，利西拉来占缓释微球组分总重的0.2%-10%，生物降解材料占缓释微球组分总重的80%-99%，稳定剂占缓释微球组分总重的0.2%-10%。

作为优选，所述外水相还包括渗透调节剂，所述渗透调节剂为氯化钠、氯化钾、磷酸盐中的一种或两种，更优选为氯化钠。

作为优选，所述渗透调节剂的质量百分数为0.01%-10%，更优选为0.01%-5%，最优选为0.4%。