[发明专利]一种Combretastatin A-4衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是化学物的合成，尤其涉及的是一种Combretastatin A-4衍生物的合成方法。

背景技术

抗肿瘤药物研究开发存在的主要问题根据作用机制，目前临床使用的抗肿瘤药物主要有以下四类：①直接作用于DNA 的药物；②干扰DNA合成的药物；③抗有丝分裂的药物；④基于肿瘤信号传导通路的药物。前两种药物的作用强，但缺乏选择性，毒副作用大。抗有丝分裂药物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制剂（如：长春碱和紫杉醇类）作为抗肿瘤药物在临床上取得了良好的疗效，但也存在抗瘤谱窄、毒性较大、较易产生耐药性等缺点。但某些微管蛋白抑制剂在使用间隙或停药后，原本受到抑制的正常细胞在药物代谢或清除后可恢复细胞周期，而在某些肿瘤细胞由于突变损害过早地灭活纺锤体检查点而使肿瘤细胞停止分裂，从而显示出一定的选择性。基于肿瘤信号传导机制（靶向）的抗肿瘤药物具有毒性低、副作用少等优点。但由于存在血管生成援救反应以及癌症基因突变的易发性和复杂性，导致目前已有的基于肿瘤信号传导通路的单靶点或多靶点TAI 易产生耐药性，从而影响它们的临床使用效果。因此，开发基于不同作用机制的多靶点血管生成抑制剂，有可能获得高效、低毒、低耐药性的新型抗肿瘤药物。

专利号为200680021452.1的发明涉及一种用于合成通式(I)化合物的方法,其中R表示独立地选自H、F、CL、BR、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基,R′独立地选自H、F、CL、BR、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺,N选自1、2或3。

而本发明通过并合成基于bFGF和微管蛋白的双靶点肿瘤血管生成抑制剂。目的是有效克服现有肿瘤血管生成抑制剂容易产生耐药性的问题。可减少服药量，提高治疗效果，避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用。此外，多靶点药物大多来自有目的的设计、合成，因此可望获得一批结构新颖的专利候选药物。

发明内容

本发明是一种Combretastatin A-4衍生物的合成方法，针对BFGF和微管蛋白的双靶点，将微管蛋白聚合抑制剂CA-4与具有BFGF抑制作用的氨基糖进行偶联，共设计合成8个新化合物，初步的药理试验结果表明，目标化合物对人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用强于阳性药CA-4。

利用药物化学的拼合原理，将CA-4 及其类似物与氨基单糖进行偶联，设计合成了8个新分子实体。合成路线包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯类衍生物的合成；最后，将CA-4的酯类衍生物与各种氨基糖进行缩合反应，共计得到8个目标化合物。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

利用药物化学的拼合原理，将CA-4 及其类似物与氨基单糖进行偶联，设计合成了8个新分子实体。合成路线包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯类衍生物的合成。

最后，将CA-4的酯类衍生物与各种氨基糖进行缩合反应，共计得到8个目标化合物。对所合成的目标化合物进行了初步的药理试验，结果表明，目标化合物对人脐静脉内皮细胞的增殖均有抑制活性。

其中化合物 I-1、I-3和I-5对血管内皮细胞的增殖作用明显强于阳性药CA-4，特别是化合物I-5的抑制活性是阳性药CA-4的27倍。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。