[发明专利]一种3-芳基黄酮乙酸

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及黄酮类化合物，具体涉及3-芳基黄酮乙酸类化合物。

背景技术

实体肿瘤需要功能复杂的血管网络提供氧气和营养以维持其生存，并运走细胞代谢产生的毒素。与此同时，肿瘤还需通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移^]。因此，以肿瘤内部血管为靶标，研究新型肿瘤血管抑制剂具有广阔的前景和重要的应用价值。与其他靶标相比较，肿瘤血管内皮细胞直接暴露于血液中，因而药物能直接发挥作用，并且内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。这些特点直接导致肿瘤血管系统成为了一个非常理想的靶标。

直接摧毁肿瘤已存在的血管网络系统，最终使肿瘤坏死的药物被称为肿瘤血管阻断剂（Vascular Disrupting agents，VDAs）。小分子VDAs并不是针对肿瘤血管内皮细胞，而是利用肿瘤血管内皮细胞和正常血管内皮细胞之间差异性来选择性使肿瘤血管机能失调。在VDAs进入肿瘤血管之后，肿瘤血管开始出现破损，并随之引发一系列反应，最终导致血管堵塞，血流量减少（Anti-Cancer Drug Discovery,2007,2,79-101;Med.Res.Rev.2006,26(4),483-530）。

黄酮乙酸类肿瘤血管阻断剂起初是法国里昂公司（Br.J.Cancer,2003,89,437–454）在研究黄酮类抗炎药物时偶然发现的。他们发现下式（Ⅲ）中所示的黄酮-8-乙酸（FAA，Scheme1）能选择性破坏肿瘤血管，并对各种鼠类型实体肿瘤模型均有效（甚至治愈）。二十世纪九十年代初，Denny研究小组基于多靶点药物设计原理，将FAA的药效团与呫吨酮类衍生物的骨架结构进行融合，设计合成了一系列呫吨酮-4-乙酸类衍生物（J.Med.Chem.1991,34,217-222;Cancer Chemother Pharmacol2003,51:43–52;Curr.Med.Chem.2005,12,2517-2538.），以5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA，Scheme1）的效果尤为显著。DMXAA在与顺铂（CP）和紫杉醇联合治疗肺癌的II期临床试验中，对肺癌的治疗显示出良好的促进作用（Br.J.Cancer2008,99(12),2006-2012.）。然而，DMXAA与顺铂（CP）和紫杉醇联合治疗肺癌的III期临床试验结果并不理想，没有显示出明显的促进作用（J.Clin.Oncol.2011,29(22),2965-2971），其可能的原因有：1、DMXAA用药量太大，极易超过血红蛋白承载量（Expert Opini.Drug Metab.Toxicol.2011,7(10),1315-1325）；2、受损肝脏对药物代谢产物的清除速度较慢（Expert Opini.Drug Metab.Toxicol.2011,7(10),1315-1325）。

发明内容

本方面要求解决的技术问题是，提供一种3-芳基黄酮乙酸，该3-芳基黄酮乙酸对人类结肠癌细胞（HT-29）和肺癌细胞（A549）具有良好的抑制活性。

为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：一种3-芳基黄酮乙酸，其化学结构式如下式（I）所示，

式（I）中，R¹为氢，甲氧基或者氟，R²为氢、甲氧基或者氯。

本发明所述的3-芳基黄酮乙酸的优选方案为：

（1）当R¹为氢，R²为氯时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸；

（2）当R¹为氟，R²为氢时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7－甲氧基－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸；

（3）当R¹为氟，R²为氯时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7-甲氧基－4’－氯－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸。

本发明所述的3-芳基黄酮乙酸采用本领域常用方法合成，如，首先将去氧安息香与芳基酰氯进行酯化，重排关环得到8-甲基-3-芳基黄酮，然后将8-甲基-3-芳基黄酮溴化后与四乙基氰化铵反应得3-芳基黄酮-8-乙腈；最后将3-芳基黄酮-8-乙腈水解得到7-甲氧基-3-芳基黄酮-8-乙酸。上述具体方法可由下述反应式（Ⅱ）表示：