[发明专利]具有肿瘤导向性治疗作用的多肽‑药物缀合物及其应用

权利要求书

1.具有肿瘤导向性治疗作用的多肽‐药物缀合物A，其结构通式如下：

其中，X为没有；Y为O或S原子；m为0或1；n选自0‐10中任意数值；n’选自1‐10中任意数值；P为含RGD序列的环状多肽化合物；R为氢。

2.根据权利要求1所述的多肽‐药物缀合物A，其特征在于，所述的P为含有多聚甘氨酸、多聚丝氨酸及多聚乙二醇链接臂的含RGD序列的环状多肽化合物。

3.根据权利要求1所述的多肽‐药物缀合物A，其特征在于，所述的P选自c(RGDyK)、c(RGD_fK)或c(RGD_fE)，或c(RGDyK)、c(RGD_fK)、c(RGD_fE)相应的二聚体、四聚体或八聚体；其中，

c(RGDyK)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Tyr-Lys)，结构式如下：

c(RGD_fK)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys)，结构式如下：

c(RGD_fE)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Glu)，结构式为：

4.制备权利要求1-3中任一项所述的多肽‐药物缀合物A的方法，包括以下步骤：

(1)合成带有侧链的PD0325901类似物

①用(Boc)₂与化合物1反应得到化合物2

②步骤①获得的化合物2通过Mitsunobu反应获得化合物3

③步骤②获得的化合物3在一水合肼的作用下发生肼解还原反应得到化合物4

④步骤③获得的化合物4与化合物5缩合，获得含有侧链的PD0325901的类似物6

⑤步骤④获得的化合物6在TFA的条件下，脱去Boc保护基，得到化合物7

(2)在化合物7上添加丁二酸类的连接臂得到化合物8

(3)P与化合物8偶联反应，即得多肽‐药物缀合物A。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，当P为c(RGDyK)时，在DIPEA和PyBOP的条件下直接缩合得到多肽‐药物缀合物9‐1

当P为PEG‐c(RGDyK)、E[c(RGDyK)]₂或连接三聚或五聚甘氨酸、丝氨酸链接臂的c(RGDyK)时，在NHS，DCC的条件下将PD0325901类似物转化成活化酯10，再在DIPEA的作用下与相应的多肽进行缩合，得到多肽‐药物缀合物9‐2

6.具有肿瘤导向性治疗作用的多肽‐药物缀合物B，其结构通式如下：

其中，P为含RGD序列的环状多肽化合物。

7.如权利要求6所述的多肽‐药物缀合物B，其特征在于，P为含有多聚甘氨酸、多聚丝氨酸及多聚乙二醇链接臂的含RGD序列的环状多肽化合物。

8.如权利要求7所述的多肽‐药物缀合物B，其特征在于，P选自c(RGDyK)、c(RGD_fK)、c(RGD_fE)以及它们分别的二聚体、四聚体或八聚体；其中，c(RGDyK)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Tyr-Lys)，结构式如下：

c(RGD_fK)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys)，结构式如下：

c(RGD_fE)：cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Phe-Glu)，结构式为：