[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

权利要求书

1.一种替格瑞洛(I)的制备方法，

其特征在于该制备方法包括如下步骤：用1-[(3aR，4S，6R，6aS)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)和硫脲发生环化反应得到中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-氧代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(III)；中间体(III)与溴丙烷发生取代反应生成中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(IV)；中间体(IV)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)进行缩合反应生成中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(V)；中间体(V)经酯基还原反应得到中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇(VI)；中间体(VI)脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)。

2.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应的原料1-[(3aR，4S，6R，6aS)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)和硫脲的摩尔比为1∶1-2。

3.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应的温度为60-150℃。

4.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述环化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二氧六环、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺和吡啶。

6.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

7.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

8.根据权利要求1所述替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。