[发明专利]抗CD37抗体

说明书

本申请是申请日为2008年8月8日、中国申请号为200880102642.5、发明名称为“抗CD37抗体”的发明申请的分案申请。

介绍

本发明涉及基于B细胞去除(B cell depletion)的免疫疗法。尤其，本发明涉及用于所述疗法，例如，用于治疗B细胞恶性肿瘤及自身免疫病的抗CD37抗体分子。

使用单克隆抗体(mAb)的免疫疗法已呈现为一种用于治疗癌症及其它疾病之安全及选择性方法。详言之，自引入利妥昔单抗(rituximab)(针对B细胞表面上之CD20抗原的抗体)以来，单克隆抗体在基于B细胞去除之疗法(例如，B细胞恶性肿瘤之治疗)中的作用已得到扩展。大量研究已证实呈单一药剂及组合疗法形式之利妥昔单抗在轻度NHL(Hiddemann等人，2005a；Hiddemann等人，2005b；Hainsworth2004；McLaughlin等人，1998)、套细胞淋巴瘤(Forstpointner等人，2004；Kahl等人，2006；Foran等人，2000；Howard等人，2002；Romaguera等人，2005)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(Coiffier等人，1998；Feugier等人，2005)及伯基特(Burkitt)白血病/淋巴瘤(Thomas等人，2006)中的功效。然而，仅一部分患者对疗法起反应且其中大多数患者在利妥昔单抗治疗后最终复发。因此，已寻求对B细胞恶性肿瘤疗法而言比CD20潜在有效之新的B细胞治疗标靶(Zhao等人，2007)。CD37抗原为迄今为止尚未以与B细胞抗原CD20相同之程度被视为B细胞恶性肿瘤之标靶的细胞表面抗原。

CD37是四跨膜蛋白(tetraspanin)超家族之成员，是具有四个跨膜域及两个细胞外环之高度糖基化细胞表面分子。CD37几乎仅在成熟B细胞上表达，其中在外周血B细胞上表达程度最高，在浆细胞上表达程度降低，且在骨髓中之CD10+前驱B细胞上表达程度不可检测。亦已报导CD37在静止性及活化T细胞、粒细胞及单核细胞上的表达程度低。在B细胞的瘤形成中，主要在侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)及慢性淋巴白血病(CLL)中观测到CD37表达。亦在套细胞淋巴瘤(MCL)上发现高程度CD37表达。此表达模式使CD37成为抗体介导之癌症疗法的吸引人之标靶。

CD37在1986年被首次描述且其特征为鼠单克隆抗体MB-1(Link等人，1986)。

CD37之生理学作用尚未知晓。虽然缺乏CD37之小鼠未展示淋巴器官之发育及细胞组成的变化，但其具有降低之IgG1含量及衰减的T细胞介导之免疫反应(Knobeloch等人，2000)。对CD37^-/-T细胞之研究表明CD37在T细胞增殖中之作用(van Spriel等人，2004)。

已报导CD37在各种疾病之恶性B细胞上表达。CD37在大多数成熟B细胞恶性肿瘤(例如，伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤及淋巴细胞性淋巴瘤)中表达(Link等人，1986)。已在毛细胞白血病及患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)及不同亚型非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(包括套细胞淋巴瘤(MCL))之患者样品中观测到高程度CD37表达(Schwartz-Albiez等人，1988；Barrena等人，2005)。一个利用抗体微数组进行免疫表型分类之报导声称CD37为恶性CLL细胞(高CD37表达)与正常外周血(PB)淋巴细胞(低CD37表达)之间的良好鉴别者(Belov等人，2001)。

CD37特异性mAb与癌细胞之结合可引发各种作用机制：首先，在抗体与CD37抗原之胞外域结合之后，其可活化补体级联且裂解标靶细胞。其次，抗CD37抗体可介导抗体依赖性细胞介导之细胞毒活性(ADCC)至标靶细胞，此发生在所结合抗体之Fc部分通过免疫系统之细胞毒活性细胞上的合适受体识别之后。

第三，该抗体可改变B细胞对抗原或其它刺激起反应的能力。最终，抗CD37抗体可引发程序性细胞死亡(细胞凋亡)。