[发明专利]一种制备瑞格菲尼中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备瑞格菲尼中间体的方法，通过使式II与式III经步骤A、步骤B和步骤C三个阶段，各阶段中间体不分离制得瑞格菲尼中间体I。该方法各步中间体不分离，减少了后处理工序，节省工艺操作流程，提高了溶剂回收利用效率，降低了排放污染和能耗，符合绿色化学工艺要求，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备瑞格菲尼中间体I的方法。

背景技术

瑞格菲尼（Regorafenib）是由拜耳医疗保健有限公司开发的一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性结肠直肠癌。制备瑞格菲尼的中间体结构式如下式I所示：

拜耳公司在专利CN1721397A公开了该中间体I的制备方法，以3-氟-4硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯为起始原料，经氢化、氨化和偶联三步，制得中间体I。该工艺路线缺点在于每步中间体需要分离，各步溶剂不统一；从绿色化学的角度考虑，此合成方案后处理复杂，分离操作耗时耗能，多种溶剂使用不利于回收。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备瑞格菲尼中间体I的方法，该方法各步中间体不分离，减少了后处理工序，节省工艺操作流程，提高了溶剂回收利用效率，降低了排放污染和能耗，符合绿色化学工艺要求，适合工业化生产。

所述的制备瑞格菲尼中间体I的方法，通过使式II与式III经步骤A、步骤B和步骤C三个阶段，各阶段中间体不分离制得瑞格菲尼中间体I。反应式如下：

其中R为氯、甲氧基，或乙氧基。

步骤A中，式II化合物与甲胺的有机溶液反应，甲胺摩尔数为式II的1.0-10.0倍，优选2.0-6.0倍；反应温度为0～25°C，优选5～10°C。反应完毕后，体系经硅胶过滤，得到中间体IIX溶液，经定量分析后，直接用于步骤C。

步骤B中，式III化合物与Pd/C在氢气存在下进行反应，其中Pd/C中Pd含量为1wt%～20wt%，Pd/C的用量为式III化合物的5wt%-20wt%。反应压力为0.1～1MPa，优选0.1～0.6MPa。反应温度为0～100°C，优选20～50°C。反应完毕后，体系经过滤，滤除Pd/C，得到中间体IIIX溶液，经定量分析后，直接用于步骤C。

步骤C中，由步骤A得到的式IIX溶液与步骤B得到的式IIIX溶液在碱的作用下，反应得到瑞格菲尼中间体I。其中所述的碱选自：无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或钠氢等；或有机碱，如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、六甲基二硅烷基氨基锂、六甲基二硅烷基氨基钠、六甲基二硅烷基氨基钾，或它们的有机溶液；或以上所述任意两种或两种以上碱的组合。反应温度为-20～120°C之间，优选-5～90°C。

需要说明的是，以上由步骤A到步骤C，步骤B到步骤C的各阶段，使用相同的非极性有机溶剂，选自：C2-C8的醚类，如甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环、苯甲醚，或苯乙醚等；或四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；或C6-C9的芳烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯，或间三甲苯等。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

实例1使用四氢呋喃做溶剂各步骤不分离合成瑞格列汀中间体I。

方法1