[发明专利]注射用雷莫司琼组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用雷莫司琼组合物，更具体的，涉及一种含有雷莫司琼、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者的对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。

5-羟色胺3（5-HT3）受体主要存在于中枢神经系统和胃肠道中，5-HT3受体拮抗剂通过迷走神经和内脏神经作用于CNS和胃肠道，从而阻断因化疗和放疗引起的小肠5-HT释放而5-HT3受体引起迷走神经传入兴奋而导致的呕吐反射。多用于治疗化疗所致的急性呕吐，对放疗、肠梗阻、肾衰及大脑受伤所致的恶心以及由多种原因引起的顽固性恶心也有效。雷莫司琼最先在日本上市，作为高选择性5-HT3受体拮抗剂的实验研究中发现它对受体结合的抑制作用较昂丹司琼强100倍，在与受体结合发挥相同的效力下，本品所需剂量为昂丹司琼的1/53。盐酸雷莫司琼与受体结合的时间大于8小时，而昂丹司琼仅为45分钟。此外研究还表明，盐酸雷莫司琼在肿瘤患者体内半衰期为9小时，每日只需给药1次。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用雷莫司琼组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用雷莫司琼组合物，其特征在于，该组合物的主药为：雷莫司琼、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现单一的褪黑素对化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不能起任何治疗作用，但它同雷莫司琼组合后对雷莫司琼治疗CINV有增效作用，将两者组合后不仅能治疗CINV，提高雷莫司琼对CINV的治疗效果，缩短疗程，还减少了雷莫司琼的用量，降低了雷莫司琼的副作用，且可提高人体免疫力。经进一步研究，申请人发现在人体血液中维持一定浓度褪黑素可以有效降低机体应激反应，利于CINV的治疗。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同1mg雷莫司琼组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用雷莫司琼组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以雷莫司琼、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药百分比为20.0%～45.0%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药百分比为10%～50%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将雷莫司琼和5～10倍的甘露醇加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药百分比为20.0%～45.0%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药百分比为10%～50%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按雷莫司琼，计每瓶0.1mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。