[发明专利]苯并噻嗪类化合物、其制备方法及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并噻嗪衍生物、其制备方法及其抗肿瘤用途。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一。尽管抗肿瘤药物的研发在过去十几年取得了显著的进步，但恶性肿瘤的发病率依然有逐年上升的趋势。伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼、厄洛替尼等信号通路类抑制剂靶向治疗药物的上市给抗肿瘤药物的研发带来了新的希望。与传统的化疗药物(烷化剂、抗代谢类药物)相比，针对信号通路中的关键激酶或蛋白而设计的抗肿瘤药物不仅有可能降低药物的毒性和提高治疗指数，而且有可能实现个体化治疗。但是肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼的耐药性已在临床中显现出来，因此寻找和研究新型靶向抗肿瘤药物具有十分重要的意义。

文献报道1，2-苯并噻嗪类非甾抗炎药中吡罗昔康和美洛昔康均具有一定的抗肿瘤作用。吡罗昔康对消化道肿瘤具有预防和治疗作用。美洛昔康能够在蛋白、核酸水平上抑制结肠癌细胞分泌VEGF和Ang-2，从而抑制肿瘤血管生成。美洛昔康还可通过抑制细胞增殖和诱导凋亡2种途径抑制人肝癌细胞HepG2的生长。美洛昔康可抑制裸鼠人肝癌原位移植瘤生长，其抑瘤率为65.3％。水杨酰芳胺类化合物2位羟基与酰胺羰基通过分子内氢键形成一个六员环构型，该构型与酪氨酸激酶抑制剂替尼类抗肿瘤药物的主要基本母核4-芳氨基喹唑啉的空间构型具有类似性，能够与EGFR、VEGFR等靶点结合，产生类似酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性。1，2-苯并噻嗪类非甾抗炎药分子结构中也具有与水杨酰芳胺类化合物类似的羟基与酰胺基的片段，为此我们设计并合成了一系列2-芳甲基-4-羟基-N-(三氟甲基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物类化合物，药理实验证实所合成的化合物大多具有很好的抗肿瘤活性，且该类化合物未见文献报道。

发明内容

本发明设计并合成了一系列2-芳甲基-4-羟基-N-(三氟甲基苯基)-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物类化合物，结构式(I)如下：

其中Ar为苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。

Ar优选为苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3-吡啶基。

本发明的化合物可以用如下方法制备：

Ar的定义同前。

本发明所述化合物药学上可接受的盐优选包括通式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐或葡甲胺盐。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

药效学试验证明，本发明化合物或其药学上可接受盐具有显著的抗肿瘤作用，其可用于治疗的肿瘤优选小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。

药效部分化合物和实施例化合物编号对应的结构式见表1。

表1化合物编号及结构式

下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果

本发明采用MTT法和SRB法测定所合成化合物的抗肿瘤活性。

(1)MTT法

采用细胞株：人白血病HL-60细胞

将对数生长期的细胞吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×10³细胞/孔，每孔培养基100μL，37℃、5％CO₂培养箱过夜；

加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养3天。

加入5mg/mL的MTT(20μL/孔)；继续培养4h。

吸除孔内培养液，加入DMSO液(150μL/孔)，将培养板置于微孔板振荡器上震荡10min，使结晶物溶解。

酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC₅₀。

(2)SRB法