[发明专利]用于制备阿塞纳平中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是一种用于制备可以作为精神分裂药阿塞纳平（Asenapine）的中间体的制备方法，其结构入下式1所示的化合物I或V，

背景技术

阿塞纳平（Asenapine），商品名为Saphris，由Organon BioSciences研发，Schering Plough公司生产。2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与Ⅰ型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。 

阿塞纳平的英文化学名称是：trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro- 2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole；中文化学名称：反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯；分子式：C17H16ClNO；相对分子量：285.77；CAS登记号：65576-45-6。阿塞纳平自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。其中，EP1710241报到了将任意比例的反式和顺式混合物Ⅰ和Ⅱ（1:4）用1,5-二氮杂双环[4,3,0]-5-壬烯（DBN）部分异构化得到反式和顺式混合物Ⅰ和Ⅱ（1:2），经硅胶柱层析纯化后，顺式异构体Ⅱ再次经1,5-二氮杂双环[4,3,0]-5-壬烯（DBN）异构化得到反式和顺式混合物Ⅰ和Ⅱ（1:2），重复上述操作，将三次柱层析得到的反式中间体Ⅰ合并后重结晶得到反式中间体Ⅰ，如式2所示： 

采用上述路线合成阿塞纳平中间体Ⅰ费时费力，而且最终反式的中间体Ⅰ的收率较低。

随后该专利采用起始原料Ⅰ和Ⅱ的混合物在强碱醇溶液中水解得到关键中间体氨基酸衍生物Ⅸ和Ⅹ，其中Ⅸ和Ⅹ的比例为10:1，随后经重结晶得到反式异构体Ⅸ经环化得到反式中间体Ⅰ。路线见下式3： 

同样，该专利以Ⅴ和Ⅵ的混合物为起始原料，经过类似的方法得到反式中间体Ⅴ。路线见下式4：

采用上述路线合成关键中间体Ⅰ或Ⅴ时，存在由于化合物Ⅸ或Ⅺ具有一定的水溶性，后处理过程中损失较大，得到化合物Ⅸ或Ⅺ的收率较低。

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足的、用于如式1所示的制备精神分裂药阿塞纳平（Asenapine）中间体Ⅰ或Ⅴ的制备方法。 

本发明的制备方法反应如式5所示，即以式5中的任意比例的反式化 

合物I和/或，其制备方法如式6所示，即以式6中任意比例的反式

化合物V和/或顺式化合物VI的混合物为原料，在强碱性条件下水解，然后用甲基化试剂淬灭反应得到反式中间体VII，然后在碱性条件下VII环化得到阿塞纳平关键中间体反式化合物V。

在以上所述的制备方法中，强碱可以为氢氧化锂或者氢氧化钠或者氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二甲酯或者碘甲烷或者或者溴甲烷或者氯甲烷或者碳酸二甲酯或者重氮甲烷，环化反应所用的碱性条件试剂为钾或者钠或者锂的碳酸盐，或者钾或者钠或者锂的醋酸盐，或者碳原子数少于等于4个碳原子的醇的钾或者钠或者锂化合物，溶剂为甲苯或者二甲苯或者四氢呋喃或者乙二醇二甲醚。 

本发明的方法不仅收率高、路线简短，而且产品易于纯化，产品质量更好。 

具体实施方式

实施例一：如式5所示的合成路线中，其中强碱为氢氧化钾，甲基化试剂为硫酸二甲酯，环化条件为醋酸钠和二甲苯。 

化合物Ⅲ的制备：