[发明专利]阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型阿扎那韦的酸加成盐及其制备方法，特别是涉及一种阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用。

背景技术

阿扎那韦（Atazanavir）具有如式I所示的化学结构，化学名为1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷。阿扎那韦公开在US5849911A中，其硫酸氢盐于2003年获FDA批准用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染，以商品名REYATAZ（Bristol-Myers Squibb）的胶囊形式销售，阿扎那韦的硫酸氢盐公开在US6087383A中。

作为阿扎那韦的酸加成盐，除了上述的专利公开了其硫酸氢盐，还在US5849911A的实施例中公开了其盐酸盐，而除此以外，还不存在具体已知的酸加成盐。作为阿扎那韦的酸加成盐的晶型，专利US6087383A在实施例中描述了阿扎那韦硫酸氢盐I型晶体（无水去溶剂化晶型）和II型晶体（水合吸湿晶型），WO2005108349A2公开了阿扎那韦硫酸氢盐的C模式物质和E3型晶体（三乙醇溶剂化晶型），而除此以外，还不存在具体已知的酸加成盐的稳定晶型。

因此，在对阿扎那韦的硫酸氢盐和盐酸盐进行研究的基础上，渴望发现其他具有较好晶体稳定性和溶解度的阿扎那韦的酸加成盐。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新型阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用。本发明的新型阿扎那韦磷酸盐具有较好的结晶稳定性，而且制备方法简单，并可作为HIV蛋白酶抑制剂使用。

为解决上述技术问题，本发明的新型阿扎那韦磷酸盐，是一种晶体阿扎那韦磷酸盐，该阿扎那韦磷酸盐的晶型可通过包括两个以上X射线衍射峰的X射线衍射图样来表征，其中，所述两个以上X射线衍射峰，选自在6.74°、6.63°、7.60°、8.11°、10.40°、11.31°、11.77°、12.63°、13.72°、15.45°、16.42°、17.19°、17.90°、18.39°、19.01°、19.44°、20.23°、20.61°、21.87°、22.58°、23.79°、25.56°、28.53°、29.06°、31.18°、33.14°、36.54°和39.06°±0.2°2θ具有的X射线衍射峰。

所述阿扎那韦磷酸盐的晶型，具有基本上如图2所示的X射线衍射图。

所述阿扎那韦磷酸盐的晶型，还可通过DSC（differential scanning calorimetry，差示扫描量热法）迹线来表征，所述DSC迹线包括在154.69～170.36（如156.69±2～168.36±2）℃和184.36～197.33（如186.36±2～195.33±2）℃处的吸热峰。优选地，所述DSC迹线包括在164.65±2℃和191.78±2℃处的吸热峰。另外，所述DSC迹线包括在8.94±2J/g和-10.00±2J/g处的相变焓。

所述阿扎那韦的磷酸盐的晶型，具有基本上如图3所示的DSC迹线。

另外，本发明还公开了上述新型阿扎那韦磷酸盐的晶型的制备方法，其路线如下：

该路线中，通过在有极性溶剂的情况下将式I的阿扎那韦游离碱，即1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷与磷酸反应，将式I转化为相应的式II的阿扎那韦磷酸盐，即1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2,5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔亮氨酰基]氨基}-4-（S）-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷磷酸盐。

对于上述制备方法，具体可包括以下的步骤：

1）将阿扎那韦游离碱与极性溶剂混合（混合后为悬浮状），并加热促进溶解；

2）加入磷酸，使阿扎那韦游离碱成盐，并保温；

3）分离步骤2）获得的盐，得到阿扎那韦磷酸盐的晶型。

所述步骤1）中，极性溶剂，包括：单一极性质子性溶剂、单一极性非质子溶剂中的一种或多种；其中，单一极性质子性溶剂包括：水、乙醇或异丙醇；单一极性非质子溶剂包括：丙酮或丁酮等；优选地，极性溶剂选自丙酮、丁酮、丙酮与水的体积比为95:5的混合液、丁酮与水的体积比为95:5的混合液；加热的温度为35～65℃，优选为55℃，加热的时间可为0.5～3小时，优选为1小时。