[发明专利]噻奈普汀钠的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物噻奈普汀钠的合成工艺，专指以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料通过缩合反应，水解，然后喷雾干燥成盐合成噻奈普汀钠的合成方法。 

二、背景技术

噻奈普汀钠(Tianeptine sodium)，化学名7-[(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并-[c，f][1，2]噻唑平-11-基)氨基]庚酸钠，其主要用于治疗轻、中或重度抑郁症患者，包括神经源性和反应性抑郁症、躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症、酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。噻奈普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。 

现有的成盐方法如溶媒法：方法一：将7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，加氢氧化钠，无水乙醇水解后直接蒸干得粗品盐，然后再用乙醇重结晶，得成品。其不足之处是由于成盐和水解同时进行，反应结束后产品为油状黏稠物，需要多次重结晶才能得到固体成品，并且产品纯度较低收率不高。 

方法二：将其做成噻奈普汀酸与异锌酸钠在丙酮，中成盐得噻奈普汀钠成品。其不足之处是成盐异新酸钠成本较高。 

方法三(冻干法)：将水解好的噻奈普汀酸，氢氧化钠水溶液溶解后直接冻干成盐，该方法也能得到纯度收率较高的产品，但其成本较高。 

三、发明内容

夲发明的目的是研制一种新的噻奈普汀钠的合成方法。本发明对当前的合成工艺是一种优化改进，并提出了自己的一种新的噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐来完成噻奈普汀钠的合成。达到简化工艺流程、成盐工艺过程高效环保、提高产品收率及纯度、合成路线总体反应条件温和、实验操作简单、易于实现工业化的目的。 

本发明的技术解决方案： 

一种噻奈普汀钠的合成方法，该方法是通过缩合，水解，成盐三步来完成噻奈普汀钠的合成，其噻奈普汀钠的合成方法具体如下： 

第一步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备： 

该合成方法以3，11-二氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-5，5-二氧化物为起始原料，与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐缩合，其两者的摩尔比为1：(1.0-1.25)，加5倍量的乙腈做溶剂乙腈，搅拌均匀，再加入1：(2.0-2.25)当量的三乙胺，加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓缩干；加二氯甲烷，水搅拌0.5小时，静置分层，取有机层，再用水洗涤，合并有机相，减压浓缩得红棕色、粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯，收率81％，纯度98.5％； 

第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备，简称噻奈普汀酸的制备： 

将上述红棕色、粘稠物1.31mol加入乙醇、10％氢氧化钠水溶液，调反应液PH≥8，加热升温至50-60℃，反应30分钟，同时不断检测反应液PH，如低于8，需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9，反应结束后，减压蒸出乙醇，得粘稠残留物，加去离子水，二氯甲烷，搅拌，用浓盐酸，调至物料恰好分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干；加无水乙醇，加热溶解，降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼50～60℃真空干燥20～24小时，即得噻奈普汀酸粗品白色粉末；其粗品再次加热溶液解于乙醇中降温析晶，抽滤，干燥得噻奈普汀酸精制品7-〔(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸白粉末，收率80％，纯度99.5％； 

第三步：噻奈普汀钠的制备 

取噻奈普汀酸0.9mol投入反应釜中，加去离子水，搅拌均匀后，加热至45℃，物料呈悬浊液；将15％的氢氧化钠水溶液，30min内滴毕，保持内温38℃～45℃，搅拌溶清30分钟后，加入活性炭，加热到55℃-60℃，继续搅拌保温2小时；用0.45微米孔径的滤膜过滤，滤液降至室温后用喷雾干燥机直接喷雾干燥成盐，得成白色粉末噻奈普汀钠330g，收率82.5％，纯度99.7％。