[发明专利]一种甲基纳曲酮复合物、口服片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种甲基纳曲酮复合物、口服片剂及其制备方法。

背景技术

阿片类被广泛用于减轻患有晚期癌症及其它终末期疾病的患者的痛苦。阿片类是麻醉药品，能够活化位于中枢神经系统中的阿片受体以减轻痛苦。然而，阿片类也能够与中枢神经系统外的受体反应，从而导致包括便秘、恶心、呕吐症、尿潴留和严重瘙痒在内的副作用。更值得注意的是阿片类对胃肠道的作用。其中，阿片药物抑制胃的排空和肠的推进运动活动，从而降低肠道传送的速率，这会导致便秘。由于阿片类所引起的副作用，其用于疼痛的功效经常受到限制。

溴化甲基纳曲酮的化学名称是(R)-N-(环丙甲基)去甲羟吗啡酮甲基溴，其化学结构式为：

溴化甲基纳曲酮是全球第一个外周阿片受体拮抗剂，它选择性地拮抗中枢神经系统以外的阿片受体（包括位于胃肠道的阿片受体），从而对外周阿片剂的副反应有良好治疗作用。但由于其自身具有独特的化学结构，使其无法通过血脑屏障，因此不减弱阿片剂的中枢镇痛作用，不妨碍镇痛治疗，本身也并没发现毒副反应和滥用效应。

溴化甲基纳曲酮是由美国惠氏Wyeth制药公司和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发的外周阿片受体拮抗剂。2008年，加拿大、美国和欧盟分别批准溴化甲基纳曲酮皮下注射剂—商品名为Relistor（规格：12mg/0.6ml），用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。

2011年3月，惠氏公司分别在欧洲和日本等国家地区递交了发明名称为甲基纳曲酮的亲脂性盐及其剂型（Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone）的发明专利，其专利申请分别为WO2011112816A1、JP2011190259A、EP2371357A1、WO2011US27913、JP20110052316和EP20110157837，在目前公开的专利中对其主成份含量、处方及其制备工艺进行了严格的保护。

2011年底，有关溴化甲基纳曲酮口服制剂安全性和有效性的3期临床试验（国际的、随机、双盲、空白对照，804人参与，剂量为分别150mg、300mg、450mg）已经结束，结果显示有明确的剂量反应（clear dose response），在治疗804位慢性、非癌性疼痛患者的OIC的过程中，口服溴化甲基纳曲酮300mg/天或450mg/天的患者比空白片在统计学上有显著改善。在首次口服溴化甲基纳曲酮片（300mg/天或450mg/天）的4小时内，对患者的救援无排便比空白片有显著的统计学意义。

但是，溴化甲基纳曲酮为白色或类白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶，无吸湿性，熔点为251℃，pH大约为4.6，辛醇/水分配系数（即，logP）为-1.12。

由于溴化甲基纳曲酮具有较强的亲水性，其易溶于水性溶液，且油水分配系数过低，反而导致溴化甲基纳曲酮在胃肠道吸收很少。特别是口服给药时，通常仅有不到5%的溴化甲基纳曲酮被吸收至血液。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种甲基纳曲酮复合物及其制备方法，该复合物能够改变甲基纳曲酮的油水分配系数，增强脂溶性，从而改善口服吸收差的问题。

本发明的另一目的是提供一种含有所述甲基纳曲酮复合物的甲基纳曲酮口服片剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一方面，本发明提供了一种甲基纳曲酮复合物，该复合物包含甲基纳曲酮或其可药用盐以及磷脂，甲基纳曲酮或其可药用盐与磷脂的摩尔比为1:0.5～2。

根据本发明提供的复合物，其中，合适的甲基纳曲酮可药用盐为甲基纳曲酮可药用无机酸盐。

甲基纳曲酮的化学结构式为：

其中，R为Cl^-或Br^-。

根据本发明提供的复合物，其中，所述甲基纳曲酮可药用无机酸盐为盐酸盐或者氢溴酸盐，优选为溴化甲基纳曲酮（或称为甲基纳曲酮氢溴酸盐）。

根据本发明提供的复合物，其中，所述磷脂为选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和二磷脂酰甘油中的一种或多种。

在一些实施方案中，本发明采用磷脂酰胆碱，例如，氢化大豆卵磷脂（即，HSPC）。

另一些实施方案中，本发明采用磷脂酰甘油，例如，二硬脂酰磷脂酰甘油（即，DSPG）。