[发明专利]阿齐沙坦的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及阿齐沙坦的两种晶型及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦，化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，结构式（I）如下：

该药物是由日本武田公司开发的一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，于2012年1月获准在日本上市，用于治疗高血压。此外，作为其前体药物的阿齐沙坦酯（Azilsartan medoxomil、TAK-491），也已于2011年2月25日获得了美国FDA批准。阿齐沙坦酯是由口服后在胃肠道水解成阿齐沙坦而发挥药效的，汤森路透社预测在2014年时阿齐沙坦酯可达到年销售七亿三百三十万美元。这些都表明该药在治疗高血压方面有独特的优势。

中国专利CN92105152C公开了阿齐沙坦某一溶剂化物及制备方法：用乙酸乙酯重结晶，得到含0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水的溶剂化物，熔点为156～157℃。此外，文献（J.Med.Chem.1996,39,5228-5235.）报道了阿齐沙坦的熔点为212～214℃，但未进行晶型研究；WO2012107814A1公开了阿齐沙坦的制备方法，但也没有阐明是结晶型或溶剂化物。中国专利CN102827153A公开了用无水乙醇进行重结晶的方法得到的晶型（以下称为晶型A），PXRD的特征峰以2θ(±0.2°)表示为9.01°、12.60°、18.21°；优选为9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、24.42°、25.25°、26.58°。中国专利CN102766139A也公开了多种重结晶方法来制备阿齐沙坦的晶型，但比较PXRD图谱和其他数据，得到的也是晶型A。

综上所述，目前文献报道的阿齐沙坦晶型种类不多，但该药物降压效果显著，市场前景广大，因此进一步对其晶型进行研究是非常必要的。

发明内容

本发明公开了阿齐沙坦的两种晶型，简称晶型B和晶型C。

阿齐沙坦晶型B在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在7.46°，8.43°，9.38°，10.96°，18.90°，21.06°，21.98°，22.71°，23.11°，24.89°附近具有特征峰。一般2θ可以有±0.2°偏差。其X射线粉末衍射图图谱如图1所示。

阿齐沙坦晶型B的差示扫描量热分析图显示在163.8℃附近出现一个吸热峰，并在185～195℃出现一个放热峰。如图2所示。

本发明公开了阿齐沙坦晶型B的制备方法，包括：将阿齐沙坦用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和丙酮的混合溶剂重结晶，真空干燥即得，其中，混合溶剂中DMF和丙酮的体积比为1:5～1:10。

本发明所述的阿齐沙坦晶型C，其在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在9.52°，11.64°，13.51°，20.85°，21.83°，22.40°，23.44°，25.17°，26.17°，29.06°附近具有特征峰。其X射线粉末衍射图图谱如图3所示。

阿齐沙坦晶型C，其差示扫描量热分析图显示在122.3℃附近出现一个吸热峰。见图4。

本发明公开了阿齐沙坦晶型C的制备方法，包括：将阿齐沙坦用DMF和异丙醇的混合溶剂重结晶，真空干燥即得，其中，DMF和异丙醇的体积比为1:3～1:10。

稳定性试验表明，本发明的阿齐沙坦晶型B和晶型C比晶型A更稳定，有利于长期保存。并且晶型B和晶型C的流动性也更好。本发明公开的晶型B和晶型C的制备方法操作简单，溶剂用量少且无毒，生产成本低，在工业化方面具有明显优势。

附图说明

图1是阿齐沙坦晶型B的X射线粉末衍射图。

图2是阿齐沙坦晶型B的DSC分析图。

图3是阿齐沙坦晶型C的X射线粉末衍射图。

图4是阿齐沙坦晶型C的DSC分析图。

具体实施方式

实施例1

阿齐沙坦晶型B的制备：

将阿齐沙坦3g加入50ml茄形瓶中，加入3ml DMF和18ml丙酮，电磁搅拌，加热至65℃全部溶解，停止加热和搅拌，约30分钟冷却至室温，在室温下放置2小时，再在0～5℃放置5小时。抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，35℃真空干燥12小时，得到白色晶体2.3g。

X射线粉末衍射图见图1，DSC分析图见图2。

实施例2

阿齐沙坦晶型C的制备：