[发明专利]一种筛选用于血塞通药物脉冲缓释材料的方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种筛选用于血塞通药物脉冲缓释材料的方法，及通过所述方法得到的血塞通缓释处方。

背景技术

冠心病发病率高，危害性大，其预防和治疗多年来一直是医学界重点攻关的课题之一。血塞通片的主要成分是三七总皂苷，改善心肌局部微循环，纠正心肌缺氧，从而达到治疗心肌缺血的目的。血塞通滴丸、分散片、注射剂的研究，成功地解决了速效制剂的问题。然而，理想的冠心病治疗药物不仅需要速效制剂，而且还需要根据人体的生物节律变化特点、按照生理和治疗的需要定时定量释药的新型给药系统。时辰药理学研究表明，冠心病发病具有突出的时辰特性，由其引起的“心血管事件”，多发生在清晨6:00左右。目前国内已开发上市的血塞通制剂有片剂、胶囊、滴丸、分散片等，在剂型的设计上均未考虑冠心病发病的时辰节律性，为了克服目前已上市血塞通剂型的缺陷和缺点，发明者根据时辰药理学的原理，研制开发了血塞通包衣脉冲控释片并公开了筛选脉冲缓释材料的方法。研究开发治疗冠心病的脉冲定时释药系统，已成为中药现代化的迫切需要和发展趋势。

发明内容

由于冠心病是一种典型的具有昼夜节律性的疾病(主要为夜发性和晨发性疾病)，普通制剂在服用和治疗上都存在一定的局限性，为了适应生物节律变化特点、按照生理和治疗的需要定时定量释药，本发明提供了一种筛选用于血塞通药物脉冲缓释材料的方法，并公开了依照该方法筛选得到的一种血塞通脉冲控释片。

本发明具体的技术方案如下：

本发明所述的一种筛选用于血塞通药物脉冲缓释材料的方法包括以下步骤：

1、崩解剂的选择：

选取不同种类的崩解剂，用量为片芯重的12％，片芯其他组分及包衣液组成不变，制备片芯，包衣，考察不同种类的崩解剂对三七总皂甙的累积释放率和释药时滞的影响，选取时滞时间超过5.5h的，累积释放度最高的崩解剂。

2、片芯崩解剂的用量筛选

在通过步骤1筛选确定崩解剂后，在片芯其他组分及包衣液组成不变的情况下，分别于片芯中加入质量百分比为5％、10％、15％、20％的步骤1筛选确定的崩解剂，制备片芯，包衣，考察不同用量的崩解剂对三七总皂甙的累积释放率和释药时滞的影响，选取时滞时间为5.5-6.5小时的崩解剂浓度。

3、包衣材料的选择

在片芯其他组分及包衣液重量不变的情况下，调节包衣液Eudragit L100与EC的不同配比，考察的包衣液组成对三七总皂甙释放度和释药时滞的影响。

4、包衣增重百分率的确定

在片芯其他组分及包衣液组成不变的情况下，通过改变包衣的用量来调节脉冲控释片的控时包衣厚度，外包衣增重质量百分比分别为6％，9％、12％和15％，考察的包衣液厚度对三七总皂甙释放度和释药时滞的影响。选取在5.5小时之前三七总皂甙释放度最小，同时在5.5-6.5小时之间三七总皂甙释放度最多的包衣增重百分率。

5、处方优化

在步骤1-4单因素筛选的基础上，由于片芯的崩解剂用量的质量百分比(A)、包衣增重质量百分比(B)及包衣组成Eudragit L100∶EC的比例是决定药物释放滞后时间的主要因素，所以对这3个因素进行考察，每个因素设3个水平，按L₉(3⁴)正交表进行正交试验，其中片芯的崩解剂用量的质量百分比(A)分别为10％、15％和20％，包衣增重质量百分比(B)分别为6％、9％和12％，衣组成Eudragit L100∶EC的比例分别为0.5∶1、1∶1和1.5∶1。以体外三七总皂甙累积释放为评价指标，对试验结果进行分析。

本发明通过上述方法从崩解剂：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)中筛选择效果最佳的崩解剂，结果显示以PVPP为崩解剂的血塞通脉冲片释药时间过短，4h内基本释药完全，其它三种崩解剂时滞时间达到6h左右，根据其累积释放度，CMS-Na的释放度稍高于两者，故选择CMS-Na为崩解剂。

本发明选择CMS-Na为崩解剂，在片芯其他组分及包衣液组成不变的情况下，分别于片芯中加入5％、10％、15％、20％的CMS-Na，制备片芯，包衣，考察不同用量的崩解剂对三七总皂甙的累积释放率和释药时滞的影响，结果显示随着崩解剂量的增加，药物释放时滞减少，释药速度增加。当崩解剂CMS-Na的含量为5％时，三七总皂甙的释放度过小，生物利用度低，当崩解剂CMS-Na的含量为20％时，三七总皂甙的释药时滞过短，在4小时内累计释放超过80％。