[发明专利]一种金刚胺衍生物的固相合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明属于合成医药、能源化工以及精细化工领域，主要涉及一种金刚胺衍生物的固相合成方法。 

（二）背景技术

环境友好的化学反应一直是人们研究的重点，无溶剂研磨合成有机化合物是主要的绿色化学技术之一，而C-H键的直接官能团化反应是典型的原子经济反应。本发明涉及无溶剂研磨实施金刚烷及其衍生物的SP³杂化C-H键的直接胺化反应。 

金刚胺衍生物是一类重要的医药、能源、化工中间体。其中，多氮唑类金刚胺衍生物可作为构建金属有机框架化合物（MOFs）的基本单元（Dalton Trans.，2012，41，8675-8689），N-金刚烷基-2-氨基吡啶与金属锆配位后生成的催化剂可催化乙烯的聚合反应（Chem.Commun.，2000，21，2099-2100）。此外，N-1-(1-金刚烷基)苯并三氮唑、N-1-(1-金刚烷基)-1,2,4-三氮唑、N-1-(1-金刚烷基)四氮唑等金刚胺类衍生物因其具有良好的抗病毒活性而备受关注（Eu.J.Med.Chem.，1985，20，359-362；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19，1784-1789；Bioorg.Med.Chem.，2010，18，839-848）。 

迄今为止，金刚胺衍生物的已有合成方法不多。已报道的以卤代金刚烷或金刚烷醇为原料的胺化反应中需要过量质子酸或路易斯酸为催化剂，反应条件苛刻，且有大量的废溶剂和废酸产生（Eu.J.Med.Chem.，1985，20，359-362；Bioorg.Med.Chem.，2010，18，839-848；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1197-1200）；以金刚胺为原料合成金刚烷的唑类衍生物能有效避免使用大量质子酸或路易斯酸，但需要危险性较高的叠氮化物（Chem.Heterocycl.Compd.，2005，41，999-1004；Crystallogr.Rep.，2009，54，441-448）；过渡金属催化金刚胺与卤代杂芳烃的胺化反应是合成芳胺、杂芳胺取代金刚烷衍生物的有效方法（Synthesis，2007，14，2215-2221），但贵金属Pd的使用无疑使生产成本大幅提高。 

本发明旨在提出一种使用固相有机合成的方法，以AlX₃和CX₄形成的超亲电系统（CX₃⁺Al₂X₇^-，X=Cl，Br，I)作为催化剂，以金刚烷及其衍生物为原料，在无溶剂室温条件下，高 效、选择性的促进金刚烷分子中的碳氢键转化为碳氮键。本合成方法简便、高效、经济实用，且在无溶剂条件下促进C-H键反应，属绿色化学反应。 

(三)发明内容

本发明提出了一种金刚胺衍生物的合成方法，以金刚烷衍生物I和芳胺、杂芳胺或多氮唑类化合物II为原料，以卤化铝和卤代甲烷生成的超亲电系统CX₃⁺Al₂X₇^-为催化剂，利用研磨的方法，在室温下一步反应得到所述的芳胺、杂芳胺或多氮唑取代的金刚烷衍生物III。如下反应式（1）所示： 

其中，R₁、R₂各自独立地选自氢，烷基，或者多氮唑基。烷基优先选自，但不限于甲基、乙基、丙基、丁基；多氮唑基优先选自，但不限于吡唑-1-基、咪唑-1-基、N-甲基咪唑-1-基、1，2，4-三氮唑-1-基、苯并三氮唑-1-基、3-氨基-1，2，4-三氮唑-1-基、四氮唑-1-基。X选自Cl、Br、I，优先选Br。amine为芳胺或杂芳胺类化合物，芳胺类化合物优先选自，但不限于2,4-二硝基苯胺、对硝基苯胺、对甲基苯胺、对氯苯胺、苯胺；杂芳胺类化合物优先选自，但不限于2-氨基吡啶、2-氨基-3-氰基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2，6-二氨基吡啶；azole为多氮唑类化合物，多氮唑类化合物优先选自，但不限于吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、1,2,4-1H-三氮唑、苯并三氮唑、3-氨基-1,2,4-1H-三氮唑、1H-四氮唑。 

其中，所述合成方法为固相有机合成方法，即利用研磨法在无溶剂条件下进行金刚烷的胺化反应。 

其中，所述的方法中原料及催化剂的摩尔比为金刚烷衍生物I：芳胺、杂芳胺或多氮唑类化合物II：卤化铝：卤代甲烷=1：1-2：0.25-4：0.25-2。