[发明专利]载药微球/壳聚糖/海藻酸钠可注射水凝胶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料的制备技术领域，涉及载药可注射材料的制备技术，具体涉及载药微球/壳聚糖/海藻酸钠可注射水凝胶的制备方法。 

背景技术

由创伤、肿瘤切除或先天性疾病等造成的骨缺损，一直以来都是骨科领域中的一大难题。骨移植术是临床上常用的手术，传统多采用开放性手术，但其有广泛剥离骨缺损部位及周围软组织, 在植骨的同时破坏了局部血液循环的缺点；近年来随着微创技术的发展，微创植骨术由于手术创伤小，并发症少，保护局部血液循环而在临床上也逐渐开展。使用微创植骨术可以使用可注射性材料，骨科医生可以根据患者情况和自身经验灵活地选择骨移植材料，为临床骨缺损的治疗提供了广阔的研究和应用空间。此外，创伤造成骨缺损的同时，往往伴有感染，甚至危及生命，因此，控制感染非常重要。采用持续释放抗菌药物的药物载体是解决感染问题的方法之一。我们采用目前研究最为广泛之一的载药微球作为药物释放的一级载体。再用水凝胶将载药微球“包裹”起来，进一步增强药物的缓释作用。 

水凝胶根据来源不同可以分为合成类水凝胶和天然类水凝胶。天然类水凝胶具有较好的生物相容性和生物降解性，同时价廉易得，相对于合成类水凝胶，在药物控制释放领域更具有优势。本专利使用海藻酸钠与壳聚糖作为水凝胶的原料。海藻酸钠是无毒食品，于1938年收入美国药典。据文献报道，海藻酸钠经口服后并未产生免疫性反应，而且无毒，可生物降解。海藻酸钠可以在极其温和的条件下形成凝胶，可以避免敏感性药物等活性物质的失活。壳聚糖已被证明具有许多优良特性，如：生物粘附性、无毒性、良好的组织相容性、生物降解性、来源广泛性等。FDA已批准壳聚糖用于药物、食品、作为一种非病毒载体系统，已在数种疫苗使用中验证了它的有效性、安全性、经济性。壳聚糖具有抗菌效果，对药物缓释治疗感染有一定的协助作用。而且壳聚糖在加入含羟基聚合物、碱性盐的条件下，可以得到具有温度敏感性的水凝胶。温度敏感水凝胶能感受外界环境温度的变化而发生溶胶-凝胶转变或者可逆体积转变, 目前已广泛应用于组织工程、药物释放系统等的研究。壳聚糖温敏水凝胶在低温条件下保持可流动性液态，达到相变温度（接近人体体温）会自发交联形成不可流动的半固体状。但目前水凝胶性能仍存在机械强度不够等缺点。本专利先将两种天然水凝胶复合，使两种载体的优势互补，得到一种凝胶固化迅速，无毒，抗菌和生物相容性好的共混凝胶。再将载药微球复合到该共混凝胶中，使该体系具有药物缓释功能的同时，还适当地提高了它的力学强度。 

中国专利 200510061868.3公开了可注射聚乳酸微载体/壳聚糖水凝胶复合支架的制备方法；中国专利200610036842.8 公开了含双相钙磷颗粒的海藻酸钠交联明胶的可注射水凝胶及其制备方法和应用；中国专利200510051350.1公开了一种环丙沙星聚乳酸微球的制备方法；中国专利01807440.5公开了一种可注射型pH敏感壳聚糖季铵盐水凝胶及其制备方法；林友文等[林友文,方圆圆,孟晓丹.壳聚糖凝胶的温敏性及其药物缓释性能研究,福建医科大学学报,2009.1.37-41]对制备的壳聚糖-海藻酸钠载药微球进行研究；侯红萍等[侯红萍，王家东.壳聚糖-海藻酸钠共混凝胶制备及其包埋固定糖化酶的研究,中国食品学报,2009.6.50-57]制备了壳聚糖-海藻酸钠共混凝胶。但上述现有技术制得的水凝胶普遍存在力学强度低，药物释放性能差的问题。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的缺点，提供一种载药微球/壳聚糖/海藻酸钠可注射水凝胶的制备方法。本发明首先制备共混水凝胶的前驱体，然后再加入预先制备好的载药，注射后初步固化后滴加少量氯化钙溶液，制得载药微球/壳聚糖/海藻酸钠可注射水凝胶。本发明采用两种天然高分子制备共混水凝胶包裹载药微球，（1）能有效地调节药物释放，减弱了突释效应；（2）由于水凝胶中加入了微球，有效提高了水凝胶的力学强度；（3）前驱体注射体内后能初步固化，注射少量氯化钙溶液后，能完全固化得到所述水凝胶。 

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案。 

载药微球/壳聚糖/海藻酸钠可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：