[发明专利]一种米索前列醇阴道泡腾片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种米索前列醇阴道泡腾片及其制备方法。其可在妇产科多个领域应用，包括药物流产、引产宫颈催熟以及术前软化和扩张宫颈。

背景技术

米索前列醇于1973年由英国Searle公司合成，属于人工合成的具有活性的前列腺素衍生物。在1985年最初上市时，米索前列醇的临床适应症仅为防治非甾体类抗炎药引起的十二指肠溃疡及胃溃疡，后发现其引发宫缩及促宫颈成熟的作用良好，自1990年开始逐渐被应用于妇产科。米索前列醇通过刺激宫颈纤维细胞，使胶原酶及弹性蛋白酶对宫颈胶原加速分解，或由于弹性蛋白及氨基葡萄糖聚合酶的变异，使胶原纤维排列改变和基质增加；可影响宫颈和子宫平滑肌，使平滑肌松弛，宫颈扩张，宫体平滑肌收缩，牵拉宫颈；还可促进子宫平滑肌细胞间缝隙连接的形成；达到宫颈软化、扩张，促进宫颈成熟的目的。目前米索前列醇已在妇产科多个领域广泛应用，包括药物流产、引产宫颈催熟以及术前软化和扩张宫颈。

在早期流产中的应用 米索前列醇与缩宫素不同，对各期妊娠子宫有显著的兴奋作用，增加子宫平滑肌张力，使宫内压力增加，促使胚胎绒毛与宫壁剥离时子宫保持良好的收缩状态，同时还阻断宫颈口神经末稍反应，降低迷走神经兴奋性，从而降低人工流产综合征的发生。

在中晚期妊娠引产中的应用 宫颈成熟与否是中晚期妊娠引产成功的关键。米索前列醇用于中晚期妊娠引产有明显促宫颈成熟作用，大大缩短了引产的时间，从而减轻孕妇的痛苦。在终止有胎儿异常或宫内胎儿死亡的中期或晚期妊娠方面，药效明显，成功率高。

在宫腔镜检查或其他妇科手术中的应用 宫颈主要由结缔组织构成，其主要成分是胶原纤维。米索前列醇使宫颈结缔组织中胶原纤维降解，将储存细胞中的胶原蛋白酶及弹力蛋白酶释放出来，激活宫颈胶原纤维酶使宫颈软化，松弛宫颈，使宫口自行扩张，可避免宫颈裂伤，减少患者痛苦。

目前我国上市用于妇产科的米索前列醇产品为口服的普通片剂。由于普通片剂必须经过胃肠道消化吸收才能发挥药效，生物利用度低，起效缓慢，副作用明显。本发明所述的阴道泡腾片，与普通片剂的不同之处，在于它是局部用药，而且含有泡腾剂，具有崩解快、起效迅速、生物利用度高等特点，由崩解产生大量泡沫还可增加药物与用药部位的接触面积，从而更好地发挥疗效。米索前列醇阴道泡腾片通过阴道给药，经黏膜吸收，直接作用于靶器官，作用时间长，在用药部位保持较高药物浓度，可持续发挥药效，而且克服了肝首过效应，减少了副作用的发生。

专利CN102939085A介绍阴道内施用米索前列醇，具体插入物为阴道栓剂、子宫托、棉塞、海绵或环的形式；专利CN101010066A介绍含有固体聚氨基甲酸酯水凝胶中的合成前列腺素PGE1类似物的栓剂或阴道栓剂。上述专利释药速度慢，不能全部覆盖阴腔，药物利用不彻底，且易造成药物流失及污染衣裤。美国专利US6664290B1叙述口服或阴道用米索前列醇治疗产后出血，但其中阴道片即普通片剂，释药缓慢，溶出度低，生物利用度不高，作用迟缓。本发明所述的阴道泡腾片在外用栓剂基础上改进剂型，并结合女性阴道、子宫颈部粘膜特点，充分发挥泡腾片的剂型优势。本品遇湿崩解迅速，并产生大量泡沫，使片中的有效成份借助药物发泡腾作用而迅速分散到女性阴道，尤其是皱褶深部，并均匀分布到阴道及宫颈粘膜各部位，充分与作用部位接触，从而发挥药物的治疗效果。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种米索前列醇阴道泡腾片，解决目前米索前列醇普通片剂生物利用率低、起效缓慢等问题。

本发明的另外一个目的是提供这种米索前列醇阴道泡腾片的制备方法。

本发明提供的米索前列醇阴道泡腾片由原料药以及药学可接受的填充剂、泡腾剂、崩解剂和润滑剂组成。

所述原料药可选自米索前列醇及米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物，优选米索前列醇-羟丙甲纤维素混合物。剂量可为含米索前列醇25、50、200、600μg/片，优选200μg/片。

所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基纤维素和淀粉中的一种或其混合物；优选微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇。

所述泡腾剂选自枸橼酸、酒石酸、右旋酒石酸、富马酸、苹果酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或几种；碱剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种；优选枸橼酸与碳酸氢钠重量比为1∶1.75。