[发明专利]两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及其用途。 

背景技术

已有的研究认为，正常成年人群少量、适量饮酒可以加速血液循环，有活血通络散寒，消除疲劳，促进睡眠等的效果。随着人们对酒需求的增加，酒精对人体健康的影响开始引起广泛的重视，过度饮酒可使人产生恶心、呕吐等不适症状，长期过量饮酒则会损害肝、胃、脾等内脏器官，造成肝硬化等疾病。酒精中毒尤其是急性酒精中毒的人数与日俱增，可引起一系列社会问题。世界卫生组织(WHO)指出:酒精中毒是当今世界范围内的第一公害。在西方国家，许多人酗酒严重，其酒精性肝病发病率高，酒精性肝硬化占各种肝硬化病因的54%-84%。国内饮酒者基数巨大，酒精中毒司空见惯，且多不就医。 

饮酒时酒精主要通过胃(20％)和十二指肠(80％)吸收。当人在短时间内大量饮酒时，5分钟后血液中就会有乙醇出现；30分钟时，血液中的乙醇浓度迅速增加；在1～1．5小时，血液中乙醇浓度达峰值；2h后，乙醇浓度开始下降；16h后血液中的乙醇基本代谢完全。进入体内的乙醇90％以上在肝脏代谢。生理条件下酒精在体内经肝脏乙醇脱氢酶(ADH)代谢为乙醛，再经乙醛脱氢酶(ALDH)的作用转化 为乙酸。短时间内大量摄入乙醇时，会激活微粒体乙醇氧化酶系统(microsomal ethanol oxidizing system，MEOS)参与乙醇的代谢。乙醇经上述两种代谢途径氧化均生成乙醛，后者在ALDH的催化下进行氧化。(古今，马尧遥。中国药物应用与监测，2010；7(6):371)。 

乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenases，ALDH)是一组NAD(P)+依赖性酶，人体内有19种ALDH，常见的有ALDH1-ALDH4四种，ALDH1、ALDH3、ALDH4位于细胞液内，乙醛脱氢酶2(ALDH2)位于线粒体内。根据酶活性高低把ALDH2分为两类，有活性的ALDH2记做ALDH2＊1，活性很低或没有活性的ALDH2记做ALDH2＊2，经调查有40％的东亚人携带突变型ALDH2＊2的基因。ALDH2＊2的基因为显性遗传，即不管无活性的ALDH2＊2携带者的基因型是杂合子还是纯合子，ALDH2都没有活性或者活性较低，ALDH2基因的突变可以导致ALDH2活力的严重缺失。ALDH2基因位于染色体12q24上,包括13个外显子和12个内含子，由43437个碱基对组成，可以编码517个氨基酸。ALDH2＊1基因的第12个外显子碱基A被G替换而变成ALDH2＊2基因，这种替换导致第504位的谷氨酸残基突变为赖氨酸(E504K),我们把这种突变称为E487K突变，这一突变使得ALDH2酶的活性下降甚至完全丧失。根据这一突变，ALDH2基因可被分为ALDH2＊1/＊1(野生型纯合子，酶活性正常)，ALDH2＊1/＊2(杂合子基因型，酶活性下降30％-50％)和ALDH2＊2/＊2(变异型纯合子，酶活性基本丧失)3种基因型。 

近年来，对ALDH2的研究越来越深入，其在医学领域的应用价 值越来越受到研究者的密切关注。ALDH2活性的提高在临床上具有重要的意义：ALDH2活性的增强可以缓解和治疗酒精中毒症状,对乙醇性肝损伤的程度有减弱作用；ALDH的活性的增强能够减弱体内的氧化应激反应，减缓动脉粥样硬化的发展，因此，提高ALDH2的活性有望成为心血管疾病治疗的突破点；ALDH2活性的提高可以降低消化道癌，胃癌及直肠癌的发病率；ALDH2活性的增强可以治疗由醛类毒性，白内障，口癌，食道癌，上消化道癌，肺癌，遗传过敏性皮炎，放射性皮炎，局部缺血性应激或者氧化性应激疾病，硝酸甘油耐受性及神经变异性疾病引起的身体机能紊乱。 

发明内容

本发明的目的是提供两种乙醛脱氢酶激动剂、其制备方法及其用途。 

在本发明的第一方面，发明人在药物研究的过程中，发现了一种如式I或式Ⅱ所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐： 

在本发明的第二方面提供了本发明所述的化合物的制备方法，包 括如下步骤： 

（1）3,4-(亚甲二氧基)苯甲腈在碱金属还原剂的作用下，还原得到3,4-(亚甲二氧基)苄胺； 

（2）3,4-(亚甲二氧基)苄胺在碱的催化下与2-呋喃甲酰氯或3-氟苯甲酰氯反应得到产物SL-D021和SL-D022。