[发明专利]注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂及其制备方法。

背景技术

更昔洛韦(GCV)，化学名称为9-(1,3-二羟基-2-丙氧基)-鸟嘌呤，是鸟嘌呤核苷衍生物，是一种广谱抗疱疹病毒药物，尤其对人巨细胞病毒的活性特别强，目前已成为防治巨细胞感染的首选药物。其原理为GCV进入细胞后迅速被病毒编码的蛋白激酶(胸苷激酶，TK)磷酸化为单磷酸GCV，然后经细胞激酶的作用生成二磷酸和三磷酸GCV。三磷酸GCV通过竞争性抑制病毒DNA多聚酶和掺入病毒DNA链中阻断病毒DNA的延长这两种方式抑制病毒复制而发挥其抗病毒作用。更昔洛韦不溶于水，在氢氧化钠溶液中溶解，现有注射剂pH值约12，属强碱性，对血管组织的刺激性较大，因此制备注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种能同时提高水中溶解性和稳定性的注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂。

本发明所提供的注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂，其包含以重量份计的下述组分：更昔洛韦100～400份、右旋糖苷4010～50份、增溶剂5～50份、纳米载体材料10～100份和冻干骨架剂10～80份。

所述注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂，进一步可包含以重量份计的如下组分：更昔洛韦250份、右旋糖苷4010～40份、增溶剂30～40份、纳米载体材料60～80份和冻干骨架剂30～80份。

为了增加制剂的稳定性，所述注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂中还可包括抗氧化剂。所述抗氧化剂的重量份可为1-5份。

当然所述注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂，也可仅由以重量份计的如下组分组成：更昔洛韦250份、右旋糖苷4010～40份、增溶剂30～40份、纳米载体材料60～80份、冻干骨架剂30～80份、抗氧化剂1-5份。

本发明中，所述增溶剂选自聚维酮K30、聚维酮K15、环糊精、环糊精衍生物（如羟丙基-β-环糊精）、聚山梨酯类（如吐温-80）、司盘类（如司盘-80）、泊洛沙姆类（如泊洛沙姆188）中的至少一种，优选羟丙基-β-环糊精。

本发明中，所述纳米载体材料选自聚乳酸、聚乙交酯、乙交酯与丙交酯的共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯两嵌段共聚物中的至少一种，优选聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物。上述聚合物的数均分子量可为600～2000。

本发明中，所述冻干骨架剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的至少一种，优选甘露醇。

本发明中，所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠中的至少一种，优选亚硫酸钠。

本发明还提供了制备上述注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂的方法。

本发明所提供的制备注射用更昔洛韦纳米囊冻干制剂的方法，包括以下步骤：

向配液罐中加入适量注射用水（温度50～60℃），称取处方量的右旋糖酐40、增溶剂、抗氧化剂加入配液罐中，搅拌至溶解；称取处方量的更昔洛韦加入上述药液中，搅拌至溶解；在搅拌下加入处方量的纳米载体材料，继续搅拌3～5小时至均匀；再加入处方量的冻干骨架剂，搅拌使其溶解，得到溶液I，然后将溶液Ⅰ进行过滤，补加注射用水，使溶液Ⅰ中更昔洛韦的浓度为0.040～0.085g/ml，得到更昔洛韦的纳米囊溶液Ⅱ；所配溶液Ⅱ含量合格后，分装在10ml西林瓶中，半加塞，经冷冻干燥得冻干制剂。

上述过程中，在所述过滤前，可包括将所述溶液Ⅰ的温度降至大于等于40℃小于等于45℃的步骤。通常初次加入的注射用水量为总注射用水量的80%。

上述过程中，所述过滤的方法可包括如下步骤：将所述溶液Ⅰ进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a进行截留分子量为10000道尔顿的超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c，补加注射用水至处方全量，得到更昔洛韦的纳米囊溶液Ⅱ。

上述过程中，所述冷冻干燥包含以下步骤；①预冻：将分装好的药液置于-40℃预冻5～8小时；②温度降至－45℃，抽真空至15Pa以下；③升华：升温加热15～20小时至－20℃，保温10～18小时，至基本干燥；升温至－10℃，保温2～3小时；升温至0℃保温2～3小时；升温至10℃，保温2～3小时；升温至20℃，保温1～2小时；升温至25℃，保温1～2小时；升温至40℃，保温7小时；③继续抽真空2～4小时，压塞，得冻干制剂。

与现有技术相比，本发明的优点是：