[发明专利]一种SGLT2抑制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物，具体涉及一种SGLT2抑制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用，所述药物能有效治疗糖尿病。

背景技术

糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。

糖尿病可以引起多种并发症。如果糖尿病没有得到足够的控制，可以引起一些急性并发症，如低血糖症、酮症酸中毒、非酮高渗性昏迷。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭（又称糖尿病肾病，是发展中国家成年人中血液透析的主要原因）、视网膜病变（又称糖尿病眼病，可致盲，是发展中国家非老龄成年人致盲的主要疾病）、神经病变及微血管病变。其中，微血管病变可能导致勃起功能障碍（阳痿）以及伤口难以愈合。而足部难以愈合的伤口则可能导致坏疽（俗称“糖尿病足”），进而导致患者截肢。如果糖尿病得到了足够的控制，并且对血压充分控制并结合良好的生活习惯（如不吸烟，保持健康的体重等），则可以在有效的降低罹患上述并发症的危险。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是最近新发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降,不会产生传统药物带来的不良反应,是糖尿病治疗的新途径。

钠-葡萄糖共-转运(SGLT)抑制剂，特别是SGLT2抑制剂，已被证实会阻断葡萄糖从血管球中的肾滤液的再吸收作用，由此引致尿液中的葡萄糖排泄。当过量葡萄糖被排泄时，有血糖含量的降低、葡萄糖的降低的肝储存、降低的胰岛素分泌，及接着为降低的碳水化合物转化成脂肪，且最后为降低的累积脂肪。预期SGLT2的选择性抑制会通过提升葡萄糖排泄而使血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT2抑制剂提供一种关于改善糖尿病症状的吸引人方式，而不会增加体重或低血糖的危险。

近几年，越来越多的研究者以SGLT2作为分子靶点，寻找特异性SGLT2抑制剂使体内多余的糖直接以尿糖排出，从而使2型糖尿病患者血糖恢复正常第一个被评价的SGLT抑制剂是从苹果树的根皮中分离出来的根皮普(Phlorizin)。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是由于其在小肠中容易被根皮普水解酶水解导致生物利用度低，最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。随后，Tanabe Seiyaku和John-son&Johnson公司开发了第一个口服吸收的SGLT2抑制剂T-1095，它是Phlorizin的类似物，但克服了Phlo-ruin的一些缺点作为一个甲基碳酸醋前药，口服后T-1095在小肠里很快就转化为活性体T-1095A而T-1095A是SGLT1和SGLT2的双抑制剂，在体外，对人体SGLT2和SGLT1的IC₅₀分别为50nM和200nM，选择性不高。Kissei制药公司和G1axoSmithKline公司开发的选择性SGLT2抑制剂Sergliflozin(GW-869682)正处于临床II期研究。在体外，对人体的SGLT2的IC₅₀为350nM，该化合物为乙基碳酸醋前药，在体内转化为Sergliflozin-A；另外该化合物还被Glaxo-SmithKline公司作为潜在的治疗肥胖药物处于临床II期试验。Kissei制药公司和G1axoSmithKline公司另外一个SGLT2抑制剂Remogliflozin(GW-189075)也处于临床II期研究，在体外，对人体的SGLT2的IC₅₀为30±5nM，其选择性(SGLT2>SGLT1)为60。该化合物在SD大鼠里，口服生物利用度是27%，口服用量l0mg/kg，尿糖排出率为167.3mg/24h/200g体重。