[发明专利]一种依达拉奉化合物、其药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依达拉奉化合物、该依达拉奉化合物的制备方法、含有该依达拉奉化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，又名：依达拉丰、MC-971，中文化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文化学名：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，分子式：C10H10N2O，分子量：174.19，，CAS登记号为89-25-8。

依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

CN102060771A公开了一种依达拉奉晶型及其制备方法，该依达拉奉晶型的X-射线粉末衍射谱图在2θ为8.56°、9.60°、11.12°、12.56°、13.44°、14.62°、15.60°、15.80°、16.66°、17.14°、18.00°、18.54°、19.06°、19.64°、20.82°、21.30°、21.60°、22.38°、23.80°、24.32°、24.70°、25.22°、25.84°、26.34°、27.30°、27.98°、29.56°、30.98°、32.86°、33.86°、36.02°处显示有特征峰。该依达拉奉有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

CN102351795A公开了一种稳定晶型的依达拉奉化合物，并提供其制备方法，将依达拉奉粗品先用乙醇纯水溶液搅拌溶解，用盐酸调节pH＝3-5，然后加入醚类和酮类体积比为1∶1-4的混合液，搅拌析晶；过滤收集、洗涤，真空干燥得依达拉奉化合物，收率90％，纯度达99.6％。

CN102643234A提供两种稳定的依达拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新晶型，依达拉奉新晶型为Ⅱ和Ⅲ晶型。Ⅱ晶型的热重谱图显示每份依达拉奉分子中含2份结晶水。其差热谱图(DSC)显示，～48.5℃和～68.3℃处有两个较大的吸热峰；熔融分解温度为129.1℃（峰顶值）。Ⅲ晶型的热重谱图显示依达拉奉分子中不含结晶水(溶剂)。其差热谱图(DSC)显示，～107.0℃处有一个小的吸热峰；熔融分解温度为126.9℃（峰顶值）。该发明的制备方法简便易行，不使用高沸点以及毒性较大的溶剂，有利于环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

CN102766097A公开了一种依达拉奉A型晶体及其制备方法，其晶体的X-射线衍射图谱基本上如图1。该晶型及其制备方法能有效的降低产品的有关物质、提高纯度，增加反应收率。该晶型的产品稳定性增强，特别是在高温高湿的条件下易于贮存。在制备药物时，可以达到满意的剂量准确度，增加了产品的安全性，减少对病人的危险性，因此适合用于制备稳定的药物制剂。

上述专利以及其它现有技术中的依达拉奉的水溶性较差、溶解速率慢，其液体制剂在温度较低的环境中放置容易出现挂壁现象，配伍不便，为了获得一种溶解性能更好的依达拉奉，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种依达拉奉化合物，所述的依达拉奉化合物具有更高的溶解度，溶解速率快。

本发明的第二目的在于提供一种上述的依达拉奉化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述依达拉奉化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种依达拉奉化合物，所述依达拉奉化合物的结构式如下：

所述依达拉奉化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异，所以不同晶型的同一化合物可以有不同的表观溶解度和溶解速率，这对提高难溶性化合物的溶解性能有重大的意义。