[发明专利]一种丹参素脂质体骨靶向药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于骨靶向治疗和预防骨质疏松症、骨折和全身性代谢性骨病的骨靶向的药物制剂及其制备方法，属于药物制造的技术领域。 

背景技术

骨质疏松症是中老年人常见的机能退行性疾病。由于骨组织硬度大、渗透性差，生理生化过程特殊，治疗药物按一般给药途径难以有效转运到作用部位。某些药物常需全身给药，才能在骨组织中达到有效治疗浓度，不仅降低了药物治疗指数，而且对患者其他器官组织产生毒副作用。 

1986年，Pierce首次提出骨靶向的概念：化合物具有沉积于骨并掺合于羟磷灰石(HA)晶体中的趋势，同骨钙具有结合能力的即具“骨靶向”亲和力。此后许多学者在骨靶向药物的研制中作出了卓有成效的工作，根据他们所用载体分子的不同，大致可以分为以下几类：双膦酸类、四环素类、聚丙二酸酯类以及小分子肽类。其中双膦酸类化合物(diphosphonate)是天然焦磷酸的类似物，对骨组织和钙化组织有特异性的亲和力，能有效抑制骨质吸收，临床上主要用于治疗骨质疏松症和Paget′s病。目前市场主要的双磷酸盐类抗骨质疏松药物是阿伦磷酸钠(商品名福善美)，市场占有率一度高达35％。但是近年来越来越多的报道发现福善美有明显的副作用。患者服用此类药物后出现的副作用是严重感染、肿胀和牙齿松动。此外有患者在口服这类药物后出现骨骼、骨关节疼痛等症状，部分患者甚至卧床不起或者只能依靠轮椅、拐杖行走。可见单一的双磷酸盐药物副作用显著，限制了其应用范围。 

双磷酸盐类化合物由于骨靶向性明显，国外研究倾向于双膦酸类化合物用于与一些药物分子相连，用于骨病的靶向治疗。研究者将双膦酸类化合物与一些非特异性的药物如雌激素类、前列腺素E2类、顺铂、酪氨酸 蛋白激酶(Src)抑制剂、双氯芬酸和一些放射性药物偶联，以达到靶向治疗的目的[WANG Yi-han，METCALF C A，SHAKESPEARE W C，et al.Bone-targeted2，6.9-trisubstituted purines：Novel inhibitors of srctyrosine kinase for the treatment of bone diseases[J].Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，2003，13(18)：3067-3070.]。但这种偶联一般是直接将双膦酸盐和药物分子通过化学键结合在一起，在给药后进入血液循环，药物分子暴露在生理环境的各种酶中，很快被代谢，影响了药效的发挥。 

用脂质体包裹天然药物小分子是一种新型制剂方法，可有效避免小分子药物过早被代谢失活。已有报道制备了水飞蓟素脂质体、紫杉醇脂质体、仙人掌SOD脂质体以及鬼臼素脂质体等[厉英超，董蕾，贾皑，等.水飞蓟宾固体脂质纳米粒的制备及抗肝纤维化作用[J].西安交通大学学报(医学版)，2007，28(5)：517-20.]。根据多元磷酸类化合物乙二胺四甲叉膦酸的骨亲和性制备骨靶向性柔性纳米脂质体能用于骨转移瘤的治疗[郭佳，张淼，李云峰等，骨靶向性柔性纳米脂质体[J]，北京大学学报(医学版)，2009，41(2)：203-207]。