[发明专利]一种（-）-石杉碱甲的制备

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种石杉碱甲的拆分方法，该方法通过将消旋体石杉碱甲制备成手性酸盐，再通过重结晶、游离进一步制备成(-)-石杉碱甲。

技术背景

石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。通常用其光学异构体(-)-石杉碱甲作为药物活性成分,(-)-石杉碱甲的结构式如下：

(-)-石杉碱甲，其化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮。

(-)-石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,具有提高学习、记忆效果的功能,可用于多种神经精神类疾病的治疗。

(-)-石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症（AD）和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。(-)-石杉碱甲制剂有提高学习、记忆效率，修复神经元损伤的功能，主要应用于治疗重症肌无力，精神分裂症，老年痴呆，良性记忆障碍等病征，特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效,对少儿记忆提高有效。

天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一左右，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。

(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法，现有不对称合成技术制备（-）-石杉碱甲均需要用到昂贵的金属钯催化剂，以及与钯形成配位的相关手性配体，由于钯催化剂回收困难，加之手性配体的制备、分离及纯化的成本、难度也非常大，目前这些不对称合成的实验仅能在实验室内小试，不能实现放大生产，更不可能工业化为制药行业提供成本低廉、生产便利的（-）-石杉碱甲样品。

除不对称合成外，专利CN101130520报道了一种外消旋体拆分制备（-）-石杉碱甲的方法。何煦昌等人将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2,3-二苯甲酰-L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲，其反应过程如下：

在该发明专利中，经拆分后得到的（-）-O-甲基石杉碱甲的中间体收率为16%，也就是说，在制备（-）-石杉碱甲的过程中，由于对拆分工作未进行创造性的系统研究，导致了34%左右的终产物未能一次性得到；虽然经过回收、游离、重新拆分可以进一步提高中总收率，但由于需要增加繁琐的操作，而且回收的物料质量很难稳定控制，不符合GMP生产的要求，很难满足制药业API生产的要求。

由于制备得到(+)-O-甲基石杉碱甲的路线长达10步以上，通过这些步骤制备得到(+)-O-甲基石杉碱甲的总收率已非常低（<5%）；加上其中必须使用多种价格较贵的原料，如起始原料丙烯腈（>4000元/公斤）、甲基化试剂Ag₂CO₃（>6000元/公斤）、30%Pd/C（>1000元/公斤），四氢铝锂（>1900元/公斤）等，(+)-O-甲基石杉碱甲的生产成本已经非常高，如果按照CN101130520中用来制备(+)-O-甲基石杉碱甲的参考文献Chinese J.Med.Chem.1992,2(2),1的收率计算，(+)-O-甲基石杉碱甲的生产成本已经超过14万元/公斤，详细计算方式如下：