[发明专利]一种喹唑啉酮类化合物的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种喹唑啉酮类化合物的合成方法。

【背景技术】

喹唑啉酮类化合物具有良好的生物活性，在抗肿瘤、抗高血压、消炎、止痛、杀菌等方面表现出很好的药理活性。因此，喹唑啉酮化合物的合成一直是生物学、化学和药学领域关注的重点，更是有机合成及其它精细化工领域研究的热门课题之一。

喹唑啉酮类化合物的合成方法很多，其中最常规的一种是通过缩合邻氨基苯甲酰胺类化合物与脂肪醛或芳香醛在氧化剂存在下合成喹唑啉酮类化合物。这种方法是直接合成喹唑啉酮类化合物的方法之一；但是这种方法要用到DDQ、MnO₂、KMnO₄等有毒的氧化剂。该方法的另一个缺点是要用化学性质不稳定的醛作为底物。近年来相继报道了喹唑啉酮类化合物的合成方法：（1）赵玉芬、付华等课题组报道了邻溴苯甲酸或其衍生物与α-氨基酸或其他胺化合物通过脱卤化氢和分子内的环化反应合成喹唑啉酮类化合物；（2）M. J. Williams，Yuusaku Yokoyama和Jie Fang等人在过渡金属催化下通过醇与邻氨基苯甲酰胺制得喹唑啉酮类化合物；（3）Alper. H 和Qiang Zhu借助CO插入分子内的反应制得喹唑啉酮类化合物，等等。虽然采用这些方法都能够有效地合成喹唑啉酮化合物，但是要借助于过渡金属做催化剂；过渡金属对空气和湿气比较敏感，催化体系的成本很高，残留的过渡金属对环境也是有害的，尤其在药物合成中金属的残留可以影响到药物的药性，因此，开发一种无过渡金属催化剂参与来合成喹唑啉酮化合物的方法，是有机合成迫切解决的技术难题之一。（参考文献：Science, 1989, 246, 917；Bioorg. Med. Chem., 1996, 4, 1693；Bioorg. Med. Chem., 2008, 18, 4620；Science, 1994, 265, 234；J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 10879；Amino Acids., 2010, 38, 23 – 30；Chem. Commun., 2009, 6023; Chem. Commun., 2009, 4124；Elsevier, Amsterdam, 2006；Russian Journal of General Chemistry, 74, 2004, 873）。

本发明提供了一种由布朗斯特酸催化、条件温和、操作简单、原料廉价以及绿色环保的喹唑啉酮类化合物的合成方法。

【发明内容】

本发明的目的是发展一种用布朗斯特酸做催化剂，用廉价易得的一级胺、二级胺或三级胺为原料，分子O₂（氧气）做氧化剂，高转化率和高产率地合成喹唑啉酮类化合物的方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种如式（Ⅰ）所示的喹唑啉酮类化合物的合成方法，包含如下操作步骤：

将装有酸催化剂和邻氨基苯甲酰胺类化合物（Ⅱ）的反应容器抽真空，填充氧气，然后加入溶剂和胺（Ⅲ），密闭；加热到100~140 ^oC反应10~40 h，反应结束后冷却至室温，用水或饱和盐溶液洗涤，然后以有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物；

其中，R¹为氢、甲基或苯基；R²为C₁~C₈的烷基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、3-甲氧基苯基、萘基、吡啶基或苯并噻吩基；R³、R⁴可以各自独立为下列之一：氢、C₁~C₈的烷基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、3-甲氧基苯基、萘基、吡啶基或苯并噻吩基。

所述的布朗斯特酸为乙酸、苯甲酸、苯乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对硝基苯磺酸、萘乙酸、萘甲酸、亚磷酸、次磷酸、二苯基磷酸或三氟甲烷磺酸中的一种或两种以上。

所述的酸、邻氨基苯甲酰胺类化合物和胺之间的摩尔比为[0.2~1.0]：1：[1.0~2.0]。

所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、 四氢呋喃、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、1,2-二甲苯、1,2-二甲苯或1,4-二甲苯中的一种或两种以上。