[发明专利]met-RANTES在制备治疗遗传性视网膜变性药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于受体抑制剂相关生物技术领域，具体涉及met-RANTES用于制备治疗遗传性视网膜变性的药物或者保护感光细胞的药物中的应用。

背景技术

原发性视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一组以感光细胞进行性选择性丧失为特征的遗传性致盲性眼病，其发病率为1/3000-1/5000，也是引起各年龄人群视功能损害的常见原因。已有近50种基因变异确定可导致RP，但由于不清楚基因缺陷导致感光细胞变性的机理，目前对RP仍无有效的治疗方法。

rd小鼠是研究遗传性视网膜变性的天然动物模型，部分RP患者具有与rd小鼠相同的基因缺陷。由于PDE－6B基因变异，rd小鼠出生后8－10天出现视网膜变性，随后一周内感光细胞迅速丢失。文献1（Jomary C,Neal MJ and Jones S E.Characterization of cell death pathways in murine retinal neurodegeneration implicates cytochrome c release,caspase activation,and bid cleavage.Mol Cell Neurosci.2001;18:335–346）报道，rd小鼠的视网膜变性与基因变异导致cGMP感光细胞内蓄积，引起细胞内Ca流增加，并直接诱发感光细胞凋亡，但不清楚代谢紊乱引起的视网膜变性中的许多环节。目前认为，可能存在继发于基因缺陷的其他病理机制导致感光细胞凋亡。

文献2（Minghetti L.Role of inflammation in neurodegenerative diseases.Curr Opin Neurol2005;18:315-321）报道了中枢神经系统近期的研究成果：慢性炎症与神经元变性密切相关。

文献3（Cartier L,Hartley O,Dubois-Dauphin M,Krause KH.Chemokine receptors in the central nervous system:role in brain inflammation and neurodegenerative diseases.Brain Res Brain Res Rev.2005;48:16-42）报道了炎症的重要介质之一，即趋化因子可能通过间接激活小胶质细胞杀伤机制或直接作用于神经元细胞受体引起神经元死亡。趋化因子是一类具有趋化白细胞功能的细胞因子，根据其结构及功能不同分为四个亚族，其中，CC或β亚族成员包括MCP（macrophage chemotactic protein）－（1－5）、MIP（macrophage inflammatory protein）－1α,β、RANTES（regulated upon activation,normal T cell expressed and secreted）等，这些趋化因子对单核细胞和小胶质细胞具有强大的趋化作用。趋化因子只有与细胞表面的G蛋白偶联受体（GPCRs）结合才能激发细胞反应。GPCRs是介导胞内信号传导的7次跨膜受体，其中，趋化因子受体CCR1-9与β趋化因子发生活化反应。具体来说，RANTES结合CCR1、CCR3及CCR5；MIP－1α作用于CCR1、CCR5及CCR9；MIP-1β作用于CCR5和CCR3；MCP－1作用于CCR2和CCR9；MCP-3作用于CCR1－3。小胶质细胞是中枢神经系统的组织吞噬细胞，在病理条件下可迅速活化并释放大量细胞毒性物质导致神经元变性包括感光细胞凋亡，所述细胞毒性物质包括活性氧（reactive oxidative species，ROS）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）及TNF（tumor necrosis factor）－α等。在小胶质细胞的活化信号中，β趋化因子是将其激活并趋化至受损组织的主要介质。趋化因子及其受体表达上调，伴随小胶质细胞活化出现在多种中枢神经元变性疾病中，如多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、阿尔茨海默病及HIV性痴呆等。