[发明专利]芳香脲类化合物在制备治疗实体瘤药物中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及N-（（4-氯-3-三氟甲基）苯基）-N’-（（2-氟-4-（2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧）苯基）脲在制备治疗实体瘤药物中的用途。

背景技术

随着对肿瘤分子生物学的深入研究，通过对多种致癌蛋白激酶进行抑制的靶向治疗法已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分，并已在各类肿瘤的治疗中获得了重大进展。在细胞中，蛋白激酶通过对上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化来传达及放大信息，控制细胞的生长、分化和凋亡。

由拜耳研发的索拉非尼（Sorafenib）是于2005年批准的首个治疗晚期肾癌的RAF激酶抑制剂，2007年又被批准为转移性肝癌的治疗药物。进一步的研究使拜耳的科学家们认为，索拉非尼实际上能拮抗多重激酶，它通过同时拮抗RAF激酶以及几种血管生成细胞生长因子受体（例如VEGFR、PDGFR等）来抑制癌细胞的生长与转移（Keating GM,Santoro A.Drugs2009，69(2):223–240）。肾癌及肝癌均是转移性极强的癌症，其中肾癌的主要病理类型是透明细胞癌(clear cell carcinoma),其发病机制与VHL抑癌基因的突变相关。一旦VHL基因发生突变,即便在正常非缺氧生理状态下,其编码的氨基酸蛋白(pVHL)也会导致缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）的异常激活；HIF-1α再刺激VEGF与PDGF-β等细胞生长因子的表达合成,参与肿瘤组织的新生血管生成。此外,大多数的肾癌具EGFR表达,且表达程度与预后相关，HIF-1α通过激活TGF-α产生自分泌作用与EGFR结合,从而促进细胞增殖与生存。无论何种生长因子与其受体的结合,通常均需通过Raf/MEK/ERK通路发挥作用(Gunaratnam L,et al.J Biol Chem.2003,278:44966-44974)。

早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理论（Angiogenesis）来解释肿瘤的增长与转移（metastasis）。他们的实验显示血管内皮细胞生长因子抑制剂,内皮抑素（endostatin）与人血管抑素（angiostatin）可以抑制小鼠上肿瘤的增长。他认为肿瘤细胞在自身分裂繁殖到一定程度后（1-2立方毫米），必须借助新生的肿瘤血管提供养分与氧气来帮助其进一步增长与扩散（Folkman J,Klagsbrun M.Science1987，235(4787):442–7）。在血管形成过程中，癌细胞分泌出血管内皮细胞生长因子（VEGF）与细胞摸上的受体（VEGFR）结合，刺激血管内皮细胞的生长、分裂、繁殖；同时细胞释放出蛋白水解酶（proteolytic enzymes）和基质金属蛋白酶（MMP）降解周围基质，细胞得以前移、增长、形成管道化血管环和新基底膜，最终形成新生血管。文献进一步显示，多种不同的生长因子同时参与新生肿瘤血管的形成；除VEGF外，还有血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor,PDGF）和成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor,FGF）等。癌细胞分泌的PDGF和FGF等生长因子通过招募和刺激纤维细胞、平滑肌细胞、外膜细胞的生长形成新的癌细胞血管基质，帮助新生血管的形成。与正常血管不同，这种新生肿瘤血管往往结构不规整，血管基质不完善，渗透性高，所以肿瘤细胞得以渗透到血液中，扩散并附着在身体的其它部位上生长繁殖形成癌症转移（metastasis）。临床研究证明，抑制这一过程能有效地阻止肿瘤的增长和转移，延长患者寿命（Folkman J.Scientific American1996，275(3):150–4）。已知参与癌细胞新生血管形成的生长因子受体有VEGFR-1（Flt-1），VEGFR-2（KDR，或Flk-1），血小板衍生生长因子(PDGF）受体PDGFR-α及PDGFR-β，和成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4等；另一方面，结构相似的VEGFR-3（Flt-4）受体主要参与新生淋巴管的形成（Lymphangiogenesis）,在癌症通过淋巴系统转移的过程中扮演重要的角色，这些受体都可以作为对抗实质肿瘤增长与转移的靶点（Steven A.Stacker.Lymphangiogenesis in Cancer Metastasis，Springer.2009pp.27–）。