[发明专利]延龄草苷在制备用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及延龄草苷在制备用于预防和/或治疗小胶质细胞介导的相关疾病、尤其是神经免疫炎症性疾病的药物中的用途，尤其是涉及延龄草苷在制备用于预防和/或治疗脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病相关痴呆、疯牛病等免疫相关疾病的药物中的用途。另外，本发明还涉及包含延龄草苷的药物组合物及其用途。 

背景技术

小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统的神经胶质细胞中的一种，其体积最小，胞体呈杆状或椭圆，表面有许多棘突。小胶质细胞的作用主要与巨噬细胞相似，作为中枢神经系统中参与免疫反应的主要效应细胞，在神经系统原发性疾病或感染引起的炎症中参与免疫应答。中枢神经系统疾病往往伴有神经元细胞的大量坏死以及凋亡，而这些坏死病灶周围聚集大量激活的小胶质细胞，并且可以检测到其分泌的NO、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)等细胞因子，因此其介导的炎症反应在这些疾病进程中的作用逐渐被人们所重视。 

某些自身免疫性神经系统疾病与小胶质细胞相关，小胶质细胞可通过提呈抗原激活T细胞而使神经系统损伤。目前，这种小胶质细胞介导的炎症反应被认为是多种神经系统疾病发生或恶化的可能机制，因而引起人们的广泛关注。 

阿尔茨海默病又称为早老性痴呆，是一种神经退行性疾病，主要病理表现为大脑皮质神经元广泛死亡，造成大脑萎缩，但是很少累及运动神经元。随着研究的不断深入，人们发现：通过对阿尔茨海默病死亡患者脑组织的解剖，除了可以观察到广泛的神经元纤维绞扭成团及大量坏死的神经 元细胞，还可以在其附近发现被激活的小胶质细胞及其表达产物，例如TNF-α、IL-6等。这表明阿尔茨海默病与小胶质细胞的激活有关。 

帕金森病主要表现是基底节的黑质细胞进行性变性，属于慢性疾病。人们发现帕金森病患者的脑内有大量被激活的小胶质细胞、炎症因子等物质，提示帕金森病的进程与小胶质细胞介导的炎症反应有关(参见许玲等人的小胶质细胞介导的炎症反应与中枢神经系统疾病，现代免疫学，2011年，第31卷，第2期：160-163页)。 

近几年来，随着研究的不断深入，发现小胶质细胞(microglia)的异常激活在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病相关痴呆、疯牛病等疾病中都发挥重要作用，是上述疾病病理发展过程中造成神经损伤的主要病因之一。小胶质细胞是中枢神经系统免疫细胞，在脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤等疾病的病理状态下，微环境的微小变化即可激活小胶质细胞，使其从静息状态快速转向活化状态。整个活化过程呈现瀑布效应：分化、增殖，免疫分子表达或表达上调，迁移至损害部位，发生形态、免疫显性和功能改变等。其形态上体积增大、胞体变圆并具有变形、吞噬作用；功能上开始大量表达一些与抗原识别和提呈有关的膜表面分子，如表达主要组织相容性复合物Ⅱ(MHC)等；超表达基质蛋白酶9(MMP9)，降解血脑屏障。更重要的是，显著上调许多细胞因子的分泌水平，其中少部分如GDNF促进神经元存活，而大部分如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等具有神经元损害作用，还有趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、不规则趋化因子(Fractalkine)、巨噬细胞炎性蛋白1(MIP-1)等介导白细胞趋化；还产生一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)和类花生酸类(如前列腺素E2)等，导致继发性脑损害。小胶质细胞不仅是天然免疫效应细胞，同时参与启动和调节获得性免疫，参与多发性硬化发病。 

因此，抑制小胶质细胞的过度活化，平衡其分泌的各种促炎因子，可以有效预防和治疗脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑外伤、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病相关痴呆、疯牛病等疾病。以往的文献或专利也表明，耐勒克松(naloxone，J Pharmacol Exp Ther2000,293：607-617)、右美沙芬(dextromethorphan，J Pharmacol Exp Ther2003，305： 212-218)、四氢异喹啉衍生物(CN101553229A，中国专利申请号200780045274.0，公开日2009年10月7日)、雷公藤氯内酯醇T4(CN101332200A，中国专利申请号200810071485.8，公开日2008年12月31日)等可以通过抑制小胶质细胞活化防治脑部炎症相关疾病。 

发明内容