[发明专利]一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法

权利要求书

1.一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，包括以下步骤：

a、酯化反应：在氮气保护下，用穿心莲内酯和琥珀酸酐为起始物料，以无水亚硫酸钠为抗氧化剂，从10～30℃升温至45～95℃，反应4～20h，跟踪反应至中间态余0.1%以下停止反应，降温，采用非极性溶剂-弱酸水合物去除吡啶，浓缩、脱色；

b、成盐反应：将体系中加入丙酮-水，氮气保护下降温至-10～5℃，滴加碱性溶液，反应得溶清溶液，将体系加入丙酮-水中析晶，氮气保护下抽滤，滤饼加丙酮打浆，抽滤后真空干燥，得高纯度炎琥宁。

2.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤a酯化反应中穿心莲内酯与琥珀酸酐的摩尔比为1:3～1:5，优选为1:3.5～1:4.7，最优选为1:3.8～1:4.5。

3.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤a酯化反应温度为45～95℃，反应4～20h，优选为70～90℃，反应10～14h，最优选为80℃，反应12h。

4.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤a酯化反应后采用非极性溶剂-弱酸水合物清洗去除吡啶，非极性溶剂为选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的至少一种，弱酸为选自丁二酸、乙二酸、柠檬酸、稀盐酸、磷酸中的至少一种，优选非极性溶剂为选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种，优选弱酸为选自丁二酸、乙二酸、柠檬酸中的至少一种，最优选非极性溶剂为选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种，最优选弱酸为选自乙二酸、柠檬酸中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：优选非极性溶剂-弱酸水合物为加入穿心莲内酯5～10倍量（v/w），非极性溶剂：0.5mol/L～1.0mol/L弱酸水合物（v/v=1:1），最优选非极性溶剂-弱酸水合物为加入穿心莲内酯6～8倍量（v/w），非极性溶剂：0.5mol/L～0.6mol/L弱酸水合物（v/v=1:1）。

6.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤a中在20～35℃真空浓缩成油状粘稠液体，加入3～6倍体积量的丙酮-水，活性炭脱色40～70min，制得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，优选加入4～5倍体积量的丙酮-水，活性炭脱色60min。

7.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤b同时滴加KOH/K₂CO₃/KHCO₃中的至少一种和NaOH/Na₂CO₃/NaHCO₃中至少一种进行成盐反应，优选的，同时滴加1eq.的KHCO₃和0.5eq.的Na₂CO₃溶液，滴加时间优选为30min。

8.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤b成盐反应温度为10～30℃，反应50～90min，优选为10～20℃，反应60～70min。

9.根据权利要求1所述的适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，其特征在于：步骤b采用40～60倍体积量的丙酮-水体系在10～40℃析晶，优选为50～60倍体积量的丙酮-水体系在20～30℃析晶，最优选为55倍体积量的丙酮-水体系在25℃析晶。