[发明专利]茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗（Iindacaterol）的关键中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗。具有5分钟起效、持续24小时的特点。茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润（），是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。

5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺是合成茚达特罗的关键中间体，目前文献报道的合成该化合物的路线有两种；

合成路线路线一（J.Med.Chem.2010,53,3675–3684）

合成路线路线二（J.Med.Chem.2010,53,3675–3684，Org.Process Res.Dev.2006,10,135–141and US693341B2）

路线一使用了价格非常昂贵的原料：邻二乙基苯（10000元每公斤），在第二步环化反应中生成了大量的异构体，需要柱纯化，以及在第三步中使用的价格昂贵的的钯碳作为催化剂以及大量使用硫酸和醋酸作为溶剂，经济性以及环境友好度都不好，难于工业化生产。路线二使用了价格也比较昂贵的2-氨基茚，并且在反应中多次使用钯碳作为还原反应的催化剂，导致反应的成本太高且不适应放大生产。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种新的5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法。采用价格低廉的原料，操作上简单易行，反应的条件足够温和，选择性好，无需柱层析等繁琐的操作，适宜工业化生产。

为实现上述目的，采用如下技术方案：

本发明的合成路线如下：

茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法，其步骤为：

（1）、将乙基苯溶解在溶剂中，在路易斯酸的催化下与3-氯丙酰氯经Friedel–Crafts反应，反应温度控制在0℃至5℃，制得3-氯-1-（4-乙基苯基）丙-1-酮；所用路易斯酸的用量为乙基苯摩尔量的0.5-3倍，乙基苯与3-氯丙酰氯的摩尔比为1-1.2倍；

（2）、将3-氯-1-（4-乙基苯基）丙-1-酮溶解在布朗斯特酸中，反应温度控制在50℃至110℃，进行分子内的Friedel–Crafts反应，制得5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；

（3）、将5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮和亚硝酸正丁酯溶解在甲醇中，加热至40°C，滴加盐酸；反应2.5-10小时，制得(E)-5-乙基-2-羟亚胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；

（4）、将(E)-5-乙基-2-羟亚胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮溶解在溶剂中，加入还原剂，制得2-氨基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇；

（5）、将2-氨基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇用乙酸乙酯溶解，加入三氟乙酸乙酯，0℃-5℃反应6-10小时，旋干溶剂，将残留物用溶剂溶解，加入还原剂，制得N-三氟乙酰基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；

（6）、将N-三氟乙酰基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺在溶剂中，在路易斯酸的催化下与乙酰氯经Friedel–Crafts反应，反应温度控制在0℃-25℃，制得N-三氟乙酰基-5-乙酰基-6-乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；所用路易斯酸的用量为N-三氟乙酰基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺苯摩尔量的0.5-3倍，N-三氟乙酰基-5-乙基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺与乙酰氯的摩尔比为2-4倍；

（7）将N-三氟乙酰基-5-乙酰基-6-乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺用溶剂溶解，加入还原剂，制得N-三氟乙酰基-5，6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺，所用还原剂的用量为N-三氟乙酰基-5-乙酰基-6-乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺摩尔量的1-2.5倍；