[发明专利]一种达沙替尼的新的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种达沙替尼(Dasatinib)的新的合成方法。

背景技术：

达沙替尼(Dasatinib)商品名为SPRYCEL^TM，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Ab1、Src激酶家族、c-Kit和PDGFR-β等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。

关于达沙替尼的合成，目前主要由以下几条路线：

路线一：J.达斯等CN1348370

路线二：严荣等CN20101077587.5

路线一路线较长，总收率低，不利于工业化；路线二虽然相对于路线一来说减少了步骤，但是反应过程中还是同路线一一样使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜、三氯氧磷等做酰氯试剂。

路线三：Chen Bang-chi etal，WO2005077945

路线四：臧佳良等，中国医药工业杂志，2009，40(5)，321

路线三与路线四方法有些类似，路线三采用的原料2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买；路线四虽然采用便宜的4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替了2-甲基-4-氨基-6-氯嘧 啶，而且用硫脲取代了价格较高的异硫氰酰甲酸乙酯，但是两个路线中使用的起始原料(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；自己制备该原料，需要使用到危险性大的乙烯基乙醚做起始原料和三光气反应，也不是很利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种达沙替尼的制备方法，具体反应方程式如下：

其合成方案，优选步骤如下：

反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌，冷却至0-5℃，同时滴加氯乙酸乙酯和甲酸乙酯，控温低于5℃，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到冰水中，用溶剂萃取水层；水相加入盐酸调节pH＝3-4，加入硫脲，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至50℃，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0-5℃，缓慢加入氨水，调节pH＝6-7，有淡黄色固体析出，将该溶液在0-5℃下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到淡黄色固体， 即化合物II；反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌下，加入化合物II，升温回流30分钟，然后冷却至0-5℃，滴加溶有4，6-二氯-2-甲基嘧啶的溶液，滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，用4N盐酸调节pH＝6-7，有黄色固体析出，过滤，用冰水洗涤，干燥，粗品用甲醇和乙酸乙酯重结晶，得到化合物III；反应瓶中加入化合物III和无水乙醇，搅拌下，加入N-羟乙基哌嗪和三乙胺，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥，得到类白色固体，即化合物IV；反应瓶中加入叔丁醇钾和四氢呋喃，搅拌5分钟后，加入化合物IV和2-氯-6-甲基苯胺，然后升温回流4小时，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去大部分四氢呋喃，残余物倾入到冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的粗品加入到80％的乙醇水溶液，搅拌下，加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰乙醇水溶液淋洗，干燥，即得到白色固体，即化合物I。

其中所述的碱包括但不仅限于氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和甲醇钠；所述的溶剂包括但不仅限于四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚。