[发明专利]氨甲环酸皮肤外用纳米制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，更具体地说，涉及氨甲环酸皮肤外用纳米制剂及其制备方法和用途。本发明的氨甲环酸皮肤外用纳米制剂具有良好的皮肤生理相容性，可有效促进氨甲环酸的经皮吸收，提高氨甲环酸预防或治疗色素沉着的作用，避免氨甲环酸全身用药造成的毒副作用。

背景技术

氨甲环酸也称止血环酸、凝血酸，化学名称为反式-4-（氨甲基）环己烷甲酸，分子式：C₈H₁₅NO₂，分子量：157.21，具有下述化学结构：

氨甲环酸是一种抗纤溶止血药。由于氨甲环酸与参加黑色素代谢的酪氨酸部分结构相似，都有一个羧基，可竞争性抑制酪氨酸酶进而减少黑色素的形成，对色素沉着有良好的疗效，如黄褐斑的临床总有效率为82.3%。但氨甲环酸现有制剂为片剂和注射剂，具有用药量大、刺激性强、疗程长等缺点，而且全身性用药还导致胃肠道反应、中枢神经系统症状等不良反应，严重影响了其临床应用。

皮肤外用制剂可直接作用于靶部位，避免肝首过效应，增加药物在作用部位的局部浓度，在更好的发挥疗效的同时降低药物的不良反应；皮肤外用制剂还可以减少给药次数，避免不必要的大量给药；另外，皮肤外用制剂还具有患者顺应性高的优点。但氨甲环酸极性强，水溶液透皮能力差，直接将氨甲环酸制成简单的皮肤外用制剂严重影响其疗效的发挥。

目前，尚无自行研制的氨甲环酸皮肤外用制剂，已有报道将氨甲环酸与其它多种成分的简单组合（中国专利CN99800921.0、中国专利CN200580031837、中国专利CN201110122382.1），用以达到美白或预防色素沉着作用，但是这种组合成分较复杂，机理不明确，对皮肤具有一定的刺激性及损害性，多属于化妆品领域。

因此，本发明根据皮肤角质层的组成（类脂、蛋白质、水），以具有良好生物相容性的脂质材料为基质设计制备了氨甲环酸纳米制剂，作为皮肤外用制剂。该制剂可通过脂质材料与细胞膜的融合实现氨甲环酸的深层转运；其中具有纳米尺度的粒子还可通过纳米效应增加药物经皮通透性，增加其疗效；同时局部用药大大减少了其不良反应。故根据本发明的氨甲环酸皮肤外用制剂具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种氨甲环酸皮肤外用纳米制剂，其能有效地预防或治疗皮肤色素沉着，具有疗效高、毒性低的特点。

本发明的另一个目的是提供上述氨甲环酸皮肤外用纳米制剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供上述氨甲环酸皮肤外用纳米制剂的用途。

根据本发明的第一个方面，提供了一种氨甲环酸皮肤外用纳米制剂，其由下述原料按重量百分比混合而成：

优选地，本发明提供了一种氨甲环酸皮肤外用纳米制剂，其由下述原料按重量百分比混合而成：

本发明中，所述药用油为药学中可接受的油类，选自植物油、中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯及其混合物。所述中链甘油三酯指的是由含有6～12个碳原子组成碳链的中链脂肪酸被甘油酯化形成的甘油三酯，典型的中链甘油三酯例如为饱和辛酸甘油三酯或饱和癸酸甘油三酯或饱和辛酸-癸酸混合的甘油三酯。优选地，可用于本发明的药用油包括：大豆油、茶油、芝麻油、鱼油、花生油、红花油、橄榄油、蓖麻油、椰子油、辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯等或其混合物，更优选选自大豆油、辛酸癸酸甘油三酯、蓖麻油、橄榄油及其混合物。

本发明中，所述乳化剂为能使其它物质变成乳化状态的药用辅料。常用的乳化剂是表面活性剂，其主要作用是通过在油-水界面上吸附，从而降低界面能同时在液珠表面形成一层具有一定强度的保护膜。例如，可用于本发明纳米制剂中的乳化剂包括：非离子或阴离子乳化剂，例如，吐温80、吐温60、麦泽52、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂（如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）、聚乙二醇硬脂酸酯、磷脂酰乙醇胺、PEG衍生化磷脂酰乙醇胺、双肉豆蔻磷脂酸胆碱等或其混合物。本发明中，优选的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、蛋黄卵磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS15）及其混合物。

本发明中，所述增稠剂选自卡波姆、透明质酸、聚维酮、西黄蓍胶、纤维素类化合物（如羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素）及其混合物，优选选自卡波姆、透明质酸、羧甲基纤维素类化合物(如羧甲基纤维素钠)及其混合物。本发明中，所述增稠剂以水溶液的形式使用，其水溶液的浓度范围可优选为0.1%～10%。